Trial di prevenzione primaria sul tumore al seno con dieta mediterranea e metformina

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1. RIASSUNTO   
Il progetto TEVERE è un trial randomizzato in doppio cieco di prevenzione primaria al 
tumore della mammella. Questo studio, implementato presso il Campus Cascina Rosa 
dell’Istituto dei Tumori di Milano, mira a ridurre i fattori di rischio per il cancro al seno 
attraverso l’intervento alimentare e l’utilizzo di un farmaco insulino-sensibilizzante, la 
Metformina. 
Lo studio ha preso il via ufficialmente nell’ottobre del 2009 e coinvolge 276 donne in età 
post-menopausale. Tutte le partecipanti presentano tratti di Sindrome Metabolica. Nello 
specifico esse mostrano un’ampia circonferenza vita (≥ 85 cm) e possibilmente un altro 
parametro di Sindrome Metabolica (Glicemia > 100 mg/100 mL, Colesterolo HDL < 50 
mg/100 mL, Trigliceridi > 150 mg/100 mL o in trattamento per dislipidemia, Pressione 
arteriosa > 85/135 mmHg o in trattamento anti-ipertensivo). E’ noto come la menopausa 
causi uno squilibrio del pattern degli ormoni sessuali, con uno sbilanciamento a favore degli 
androgeni maschili. Le donne tendono quindi ad accumulare più tessuto adiposo a livello 
della vita, assumendo una forma corporea detta androide. Ciò predispone verso l’insorgenza 
della Sindrome Metabolica, patologia spesso associata ad insulino-resistenza e squilibri 
metabolici. Questo quadro dismetabolico è un forte fattore di rischio per il tumore alla 
mammella, la neoplasia più diagnosticata nel sesso femminile in Italia. 
Si cerca allora di ridurre i tratti di Sindrome Metabolica tramite Metformina e intervento 
alimentare. La Metformina è un farmaco ipoglicemizzante e insulino-sensibilizzante. La 
recente letteratura scientifica riporta anche promettenti risultati circa la sua azione preventiva 
verso il cancro. L’intervento nutrizionale è orientato verso una dieta mediterranea 
accompagnata da una leggera restrizione calorica. Tutte le partecipanti si sottopongono a una 
visita antropometrica e a un prelievo ematico al baseline e a cadenza annuale, con un follow-
up massimo di 5 anni. 
Il disegno dello studio prevede che le donne reclutate vengano randomizzate in due gruppi per 
dieta: “Rosso” di intervento e “Verde” di controllo. Le prime sono invitate a conferenze e 
corsi di cucina a cadenza mensile, mentre le seconde ricevono soltanto indicazioni generali (le 
dieci raccomandazioni WCRF/AIRC 2007). Dopo la visita al baseline le partecipanti sono 
ulteriormente suddivise in due gruppi: uno assume – una volta entrato a regime - due 
compresse di Metformina da 850 mg al giorno, l’altro il placebo. Causa limitazioni
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intrinseche al protocollo dello studio non abbiamo potuto valutare il reale impatto del 
farmaco, limitandoci così a studiare l’efficacia del cambiamento nello stile di vita. Il cieco 
sulla variabile Metformina/placebo può essere rotto solo al termine dei 5 anni oppure per 
urgenti necessità mediche. 
L’analisi statistica di correlazione ha evidenziato come al baseline le donne in Sindrome 
Metabolica presentassero anche indici di disfunzionalità epatica (AST, ALT, γGT), 
coerentemente con quanto riportato dalle recenti pubblicazioni scientifiche. Il confronto 
prima/dopo sulle medie delle variabili antropometriche e metaboliche ha mostrato come 
l’intervento nutrizionale sia in grado di ridurre in maniera statisticamente significativa (p-
value<0,05) il peso corporeo, la circonferenza vita, la glicemia, il colesterolo totale e il 
colesterolo LDL. Confrontando le variazioni fra i due gruppi, non si sono però notate 
differenze significative, sebbene il gruppo di intervento presentasse miglioramenti più 
marcati. In un anno la Sindrome Metabolica è regredita nel 7,78% dei soggetti della 
popolazione totale, mentre nel gruppo di intervento la regressione si assesta sul 10%.
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2. INTRODUZIONE 
Mangiare è una pulsione recondita di difficile controllo. Il desiderio che ci spinge verso 
l’alimento che abbiamo nel piatto è qualcosa di profondo e arduo da placare: spesso l’impulso 
vince sulla ragione e ci ritroviamo a mangiare molto di più rispetto al nostro reale fabbisogno 
sia sotto il profilo calorico sia dal punto di vista dei macronutrienti. E il risultato è sotto gli 
occhi di tutti.  
Per migliaia di anni il peso corporeo medio della popolazione è rimasto abbastanza stabile, 
sembrava che i meccanismi di controllo endogeni del peso corporeo potessero far fronte a 
ogni deviazione alimentare
1
. Poi, dal secondo Dopoguerra, qualcosa ha cominciato a 
cambiare
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. Il primo trend di crescita del BMI medio della popolazione si è osservato negli 
USA. Nel Nord America il BMI medio della popolazione bianca non ispanica è cresciuto in 
maniera preoccupante. Fra il 1890 e il 2000 esso è salito di ben 5,7 punti fra i maschi adulti. 
La prevalenza dell’obesità è passata dal 3,4% ad un allarmante 35%. Se prima il BMI delle 
persone decresceva con l’avanzare degli anni, dalla seconda metà del XX secolo il BMI è 
continuato a salire anche in età post-adulta. Da questi studi sembra che qualcosa nei 
meccanismi di regolazione della massa corporea si possa essere inceppato. O sono forse le 
nostre abitudini alimentari ad essere mutate radicalmente
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? Perché non siamo più capaci di 
limitarci nell’assunzione di cibo? 
Negli ultimi decenni l’industria alimentare ha lavorato in modo tale da fornire alimenti ultra-
stimolanti e iper-soddisfacenti per il nostro palato. Alla enorme disponibilità di cibo di facile 
reperimento si è sommata una componente edonistica dell’alimento, fattore che è in grado di 
spingere il soggetto a mangiare sempre di più. Recenti studi di neurobiologia hanno 
evidenziato come i sistemi edonistici di appagamento legati all’alimentazione e i meccanismi 
omeostatici di controllo dell’intake calorico siano distinti e ben separati
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. Ce ne accorgiamo 
tutti i giorni, se la sensazione di piacere al palato fosse connessa alla sensazione di fame, 
allora una persona sazia non dovrebbe più avvertire come soddisfacente altro cibo. E invece 
accade proprio il contrario, perché il ricordo della stimolazione edonistica provocata da un 
alimento ci spinge a volerne consumare ancora. 
Ma quali sono gli alimenti che più risultano appetibili ai nostri occhi? La risposta è semplice: 
i cibi che più si sono diffusi negli ultimi decenni, cioè quelli che presentano combinazioni di 
grassi, zuccheri e sale
5,6
. Per esaltare al massimo la componente edonistica, non è sufficiente
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che un alimento contenga grosse quantità di sale, zucchero o grassi. E’ proprio l’associazione 
di questi nutrienti a fare la differenza. Pensiamo allo zucchero: più ne aumenta la 
concentrazione in un alimento, maggiore è il piacere scatenato dallo stesso. Man mano che si 
addiziona il composto dolcificante il cibo diventa più gradevole, ma fino a un certo punto. Per 
le bevande zuccherate l’apice della curva è attorno al 10% di zucchero, al di là di questa 
quantità l’appetibilità decresce
7,8
. Le bibite troppo zuccherate risultano infatti troppo dolci e 
noi non le apprezziamo più. Stesso discorso vale per il sale, un alimento troppo ricco di NaCl 
risulta quasi sgradevole al nostro palato. 
Quando la miscela è nelle proporzioni giuste, allora lo stimolo della gratificazione e del 
godimento è massimo. Ciò è testimoniato da esperimenti sia sulle cavie da laboratorio
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 sia 
sugli uomini. Gli studi sugli esseri umani sottolineano come gli alimenti contenenti 
contemporaneamente zuccheri e grassi siano i più ricercati e consumati
10
. E c’è dell’altro. In 
un altro esperimento i ricercatori del National Institute of Health negli USA testarono la 
capacità di controllo di un gruppo di soggetti di fronte a una enorme e illimitata disponibilità 
di cibo. Per i primi giorni ai partecipanti venne servita una dieta calibrata al fine di mantenere 
costante il peso corporeo. Dopodiché tutti furono lasciati liberi di servirsi ad libitum di due 
distributori automatici contenenti snack e stuzzichini vari. Ebbene, i partecipanti 
consumarono in media 4500 Kcal, ovvero circa il 150% delle calorie che servivano per 
mantenere stabile la massa corporea. Un soggetto in particolare consumò 7000 Kcal. In 
generale, di fronte alla grande disponibilità di cibi di ogni tipo, i volontari consumarono 
enormi quantità di grassi e zuccheri e minori livelli di proteine. 
Man mano che si sale nella scala evolutiva, acquista importanza il ruolo della psicologia nei 
meccanismi di controllo dell’intake energetico. Alcuni neuroni del nostro sistema nervoso 
centrale si attivano in seguito a combinazioni sensoriali sollecitate dal cibo
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. Un singolo 
alimento ad alta densità energetica può arrivare a stimolare ampie zone del nostro cervello. 
L’effetto cumulativo è un massiccio rilascio di neurotrasmettitori da parte dei neuroni. 
L’impulso a mangiare diventa ancora più forte, motivando la persona ad agire con maggiore 
decisione al fine di procurarsi uno stimolo ulteriore.
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Figura 1. Schema dei pathway di attivazione neuronale nei primati sottoposti a stimoli gustatici e olfattivi. Essi 
convergono fra loro e sono collegati con i pathway di trasduzione visiva 
 
Questi test ricalcano in piccolo ciò che è avvenuto su scala globale negli ultimi decenni: a 
fronte di una disponibilità di cibo sempre crescente, la popolazione media tende ad abbuffarsi. 
Le conseguenze sono evidenti: sovrappeso e obesità sono problemi tangibili con cui è 
d’obbligo confrontarsi.
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3. OBESITA’ E SOVRAPPESO 
L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’obesità come “una condizione 
caratterizzata da un eccessivo peso corporeo per accumulo di tessuto adiposo, in misura tale 
da influire negativamente sullo stato di salute”
12
. 
Dell’argomento obesità si era già occupata la stessa OMS, parlandone nei seguenti termini nel 
2000: “L’obesità è una condizione medica in cui si è accumulato del grasso corporeo in 
eccesso che può portare effetti negativi sulla salute, con una conseguente riduzione 
dell’aspettativa di vita e un aumento dei problemi di salute”
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. 
Da queste definizioni appare evidente come al giorno d’oggi il sovrappeso, e a maggior 
ragione l’obesità, sia considerato un problema di salute pubblica. Negli ultimi decenni la 
ricerca scientifica ha chiarito molti degli aspetti legati all’obesità e tali informazioni sono state 
comunicate in maniera efficace alla popolazione media. Così il concetto di obesità legato a 
molte malattie è ormai di dominio pubblico. 
Ma in passato la situazione era ben differente. Storicamente il sovrappeso era visto come un 
segno di ricchezza e di vantaggio sociale. Quando la facile disponibilità di cibo non era alla 
portata di tutti, allora le abitudini alimentari erano specchio della classe sociale a cui si 
apparteneva. I Greci e i Romani – per citare due popoli che hanno influito molto sulle nostre 
tradizioni culturali – amavano la buona tavola, i ricchi erano soliti organizzare grandi 
banchetti per ostentare la propria magnificenza. La situazione si ripropose nel Medioevo, 
quando i feudatari terrieri invitavano i personaggi più potenti per consumare interminabili 
banchetti a base di carne e vino. Proprio la carne, su cui oggi si fanno valutazioni di tutt’altra 
natura, era vista come un simbolo di potere, appannaggio esclusivo delle classi sociali più 
elevate. Nei banchetti più sontuosi si poteva arrivare sino a diciotto portate di carne nello 
stesso pasto, come riporta il primo trattato di gastronomia “De honeste voluptate et 
valitudine” di Bartolomeo Sacchi, detto il Platina (1474).  
Ma anche in passato qualche pensatore avanzò delle obiezioni, non tutti vedevano nel 
sovrappeso solo ricchezza e beneficio. Il primo a vedere nell’obesità un fattore negativo nei 
confronti della salute umana fu Ippocrate che in uno dei suoi Aforismi scrisse: “La morte 
improvvisa è più comune nelle persone grasse che non nelle magre”.