Attivazione mnestica nelle fasi di passaggio veglia-sonno, sonno-veglia

CAPITOLO 1 
 
CRONOBIOLOGIA DEL SONNO
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Uno studio attento sul sonno non può escludere gli apporti 
derivanti dalla cronobiologia, una disciplina che negli ultimi trenta-
quarant’anni ha conosciuto uno sviluppo rilevante e che si occupa di 
qualsiasi fluttuazione periodica, comportamentale o fisiologica, di 
ciascun organismo vivente. L’unità di misura è quindi rappresentata da 
una sequenza temporale di osservazioni, detta serie temporale, dove 
ogni osservazione è messa in rapporto con l’istante in cui viene 
effettuata. 
 
 
Frequenza (cicli/sec)                   Periodicità                     
 
 
Figura 1 
I ritmi biologici degli organismi viventi mostrano un ampio spettro di frequenze. 
Vediamo a sinistra le frequenze e a destra i periodi (I/frequenza) delle oscillazioni. 
 
Fonte: Moore Ede, Sulzman e Fuller (1982). 
 
 
Solitamente si vuole verificare se dopo un certo intervallo di 
tempo la sequenza di misure inizia a ripetersi nuovamente, cioè se una
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data serie temporale mostra qualche sorta di regolarità prevedibile, 
ovvero un ritmo.  
Si possono avere periodicità inferiori alle 20 ore, definite ritmi 
ultradiani; periodicità di circa un giorno, dette ritmi circadiani (dal 
latino, circa = all’incirca e dies = giorno) e periodicità superiori alle 28 
ore, dette ritmi infradiani, che possono essere ulteriormente suddivise 
in circasettani (settimanali, presenti ad esempio in alcuni insetti), 
circamensili o circalunari (il ciclo mestruale) e circannuali 
(ibernazione) (fig. 1). 
Nel 1729 l’astronomo francese Jean-Jacques Dortous de Mairan 
scoprì che una pianta eliotrofica continua ad aprire le foglie al mattino e 
a richiuderle al tramonto anche se tenuta al buio per molti giorni (ad 
esempio chiusa in un armadio), come se possedesse un automatismo 
interno, un «orologio» capace di farla funzionare indipendentemente 
dalle condizioni di luce o di buio. 
Nel 1832 il botanico Alphonse de Candolle osservò come 
un’altra pianta in assenza di marcatempo ambientali assumesse un ciclo 
di attività e riposo delle foglie di circa 26 ore, cioè essa acquisiva un 
ritmo proprio, indipendente dal ciclo luce-buio, detto free-running (a 
corsa libera).  
In seguito si vide che questo fenomeno si manifestava non solo 
nei vegetali ma in tutti gli organismi viventi, uomo compreso.  
Si ipotizzò allora l’esistenza di oscillatori interni all’organismo, 
«orologi biologici» endogeni che generano e regolano i ritmi delle 
diverse funzioni biologiche, integrando e modulando informazioni 
provenienti dallo stesso organismo (interne) con informazioni 
ambientali (esterne) ricevute dagli Zeitgeber (dal tedesco, Zeit = tempo 
e geber = datore). 
Questi ultimi sono agenti sincronizzatori che possono essere sia 
di natura geofisica (quali la rotazione terrestre che determina il ciclo 
luce-buio di 24 ore, l’orbita lunare con un periodo di circa 28 giorni e
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l’orbita terrestre attorno al sole di circa 365 giorni) che sociale (orari di 
lavoro e dei pasti). 
Si è tentato a lungo di individuare la sede anatomica 
dell’orologio interno. Tra i vari candidati a tale ruolo il nucleo 
soprachiasmatico dell’ipotalamo anteriore è stato senz’altro il più 
studiato (Moore Ede, Sulzman e Fuller, 1982; Moore Ede, Czeisles e 
Richardson, 1983). L’attività neuronale di questo nucleo, che è 
sensibile alle stimolazioni retino-ottiche, sembra sopprimere il rilascio 
di melatonina da parte della ghiandola pineale, uno dei principali 
regolatori dell’attività circadiana ormonale (Lewy, 1983). La 
distruzione del nucleo soprachiasmatico determina l’abolizione di 
diversi ritmi circadiani, tra cui il ritmo sonno-veglia, che diviene così 
estremamente irregolare.  
Tuttavia l’ipotesi di un unico orologio biologico non 
sembrerebbe in grado di spiegare l’intero spettro dei ritmi biologici 
conosciuti, in particolare il fenomeno della dissociazione o 
desincronizzazione interna tra il ritmo sonno-veglia e quello di 
temperatura (Aschoff, 1965), scoperto negli anni sessanta in soggetti 
che vivevano per mesi in sofisticati laboratori in condizioni di totale 
isolamento temporale (senza orologio e senza altre informazioni che 
potessero suggerire l’ora del giorno), e dunque in condizioni di free-
running. 
Quando l’organismo non è isolato dall’ambiente i ritmi sonno-
veglia e di temperatura sono sincronizzati allo Zeitgeber di 24 ore del 
ciclo luce-buio del nostro pianeta e si osserva (fig. 2) il normale ciclo 
sonno-veglia: ci si addormenta (quadrante I) di solito quando la 
temperatura basale è in diminuzione; il risveglio (quadrante II) avviene 
durante la fase crescente della temperatura; la «siesta», quando 
presente, inizia e si conclude durante il livello massimo di temperatura 
(quadrante III). 
Quando l’informazione temporale (lo Zeitgeber luce-buio) viene
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rimossa, il ciclo sonno-veglia si allunga fino ad un periodo di circa 25,5 
ore: il soggetto entra in free-running e perderà un «giorno reale» dopo 
circa 16 «giorni soggettivi». Il rapporto quantitativo di 1 a 2 tra sonno e 
veglia rimane tuttavia invariato. Dopo una ventina di giorni in free-
running il ciclo sonno-veglia assume un periodo di 36 ore (24 di veglia 
e 12 di sonno), o addirittura di 48 ore, mentre la temperatura corporea 
assume un periodo di circa 25 ore.  
 
 
 
Figura 2 
Tipica curva circadiana della temperatura rettale ed orale. 
Fonte: Dinges e Broughton (1989). 
 
Sembra pertanto che vi siano due (o più) orologi biologici 
endogeni: uno per la temperatura, più «robusto», regolare e con 
periodo di poco superiore alle 24 ore; e uno per il ciclo sonno-veglia, 
più irregolare, flessibile e, a volte, con periodo più lungo.  
Recentemente è stato inoltre dimostrato che durante la 
dissociazione interna vengono comunque mantenuti alcuni precisi 
rapporti tra la temperatura basale e certe caratteristiche del sonno 
(Czeisler, 1979): i soggetti tendono quasi sempre a svegliarsi (e ad 
avere maggiore densità di sonno REM) nel corso della fase crescente
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della temperatura, come avviene durante un regime normale 
sincronizzato al ciclo luce-buio, mentre l’addormentamento non sembra 
legato al ciclo della temperatura. 
L’esistenza di marcatempo interni autonomi sembra coerente con 
la finalità adattiva: un organismo in grado di prevedere le variazioni 
cicliche dell’ambiente circostante (per esempio i cicli giornalieri e 
stagionali di disponibilità di energia - la luce e il calore - e quindi di 
cibo) potrà mettere in atto le opportune strategie biologiche e 
comportamentali, con conseguente maggiore probabilità di 
sopravvivenza (vantaggio selettivo). 
Abbiamo visto tuttavia che, in isolamento, l’orologio interno 
mostra un periodo diverso e, in genere, più lungo di 24 ore. Si ipotizza 
che questo fenomeno avvenga per permettere ai sistemi biologici di 
sincronizzarsi più facilmente con le modificazioni dello Zeitgeber 
ambientale. Questa proprietà è messa in luce dal meccanismo di un 
particolare tipo di disturbo del sonno, denominato delayed sleep 
syndrome, recentemente identificato (Czeisler, Richardson et al., 1981). 
I soggetti con tale disturbo sembrano avere l’orologio biologico interno 
particolarmente potente e in perenne free-running: costoro non riescono 
infatti ad addormentarsi prima dell’alba e sono costantemente fuori fase 
rispetto all’ambiente circostante. L’unico approccio che ha permesso in 
molti casi di risolvere il problema consiste nel posticipare di tre ore 
ogni giorno il momento dell’addormentamento (allungando quindi 
l’orologio biologico). Dopo una settimana i pazienti sono in fase con il 
ciclo luce-buio e quindi in grado di addormentarsi a mezzanotte. Questo 
rappresenta un tipico esempio di applicazione terapeutica di princìpi 
cronobiologici, in grado di solito di produrre risultati positivi per circa 
sei mesi, quando l’orologio biologico richiede un’ulteriore messa in 
fase. 
Oscillazioni ritmiche giornaliere non avvengono solo a livello 
della temperatura basale e del ciclo sonno-veglia. Sono stati descritti
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ritmi circadiani in centinaia di funzioni biologiche, tra le quali la 
vigilanza e l’attenzione, la respirazione, l’attività digestiva ed epatica, 
la composizione e il volume del sangue, l’escrezione urinaria, la 
capacità di metabolizzare e di eliminare farmaci e quindi anche 
l’efficacia e la tossicità di questi ultimi (vedi Stampi e Marrino, 1988). 
Attualmente si concorda nel dividere le variabili studiate in 
condizioni di isolamento sostanzialmente in due gruppi: un gruppo che 
segue il ritmo del ciclo sonno-veglia [come la propensione al sonno ad 
onde lente SWS (Slow Wave Sleep), la concentrazione plasmatica 
dell’ormone della crescita GH (Growth Hormone), l’escrezione urinaria 
di calcio], e un secondo gruppo che segue il ritmo della temperatura 
corporea (come la propensione al sonno REM, la concentrazione 
plasmatica di cortisolo, il volume urinario, l’escrezione urinaria di 
potassio) (Aschoff, Gereke e Wever, 1967; Aschoff, Hoffman, Pohl e 
Wever, 1975; Aschoff e Wever, 1976; Wever, 1975, 1979; Weitzman, 
Czeisler e Moore Ede, 1979; Czeisler, Weitzman, Moore Ede, 
Zimmerman e Knauer, 1980).  
In seguito a queste osservazioni sono stati creati diversi modelli 
che, ispirandosi al fenomeno della dissociazione interna, considerano 
che il sistema circadiano nell’uomo implichi essenzialmente due 
processi o meccanismi di base: un meccanismo di regolazione del ciclo 
sonno-veglia (Sleep/Wake Cycle = SWC), deputato a sostenere la 
ritmicità del primo gruppo di variabili sopracitate; e un meccanismo 
generatore del ritmo circadiano endogeno (self-sustaining Endogenous 
Circadian Pacemaker = ECP), deputato a sostenere la ritmicità del 
secondo gruppo di variabili.  
Questi due meccanismi di base sono stati variamente definiti nei 
diversi modelli proposti: «oscillatori I e II» (Wever, 1975); «oscillatori 
X e Y» (Kronauer, Czeisler, Pilato, Moore Ede e Weitzman, 1982); 
«processi C e S» (Borbély, 1982). Per una esauriente rassegna si 
possono consultare i lavori di Enright (1980), Strogatz (1986) e Borbély
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e Achermann (1992).  
Non tutte le variabili studiate in condizioni di isolamento, 
tuttavia, manifestano ritmi con periodi assimilabili a questi due 
oscillatori principali, per cui c’è chi preferisce parlare di due gruppi di 
oscillatori e chi invece ritiene che due oscillatori siano insufficienti per 
spiegare il funzionamento del sistema circadiano, ipotizzandone un 
terzo o addirittura un quarto. In questa sede si farà riferimento al 
modello dei due oscillatori (ECP-SWC). 
In condizioni normali questi due oscillatori (ECP-SWC) sono 
sincronizzati tra di loro con un periodo di circa 24 ore. Tutti i ritmi dei 
diversi organismi sono soggetti all’influenza di uno o più 
sincronizzatori esterni (Aschoff, 1954), o Zeitgeber, che possono essere 
definiti primari (o dominanti) o secondari, a seconda del ruolo che 
assumono nei confronti della variabile in esame. L’ordine gerarchico 
dei sincronizzatori non è stabile ma dinamico, vale a dire che, in 
condizioni particolari, alcuni sincronizzatori secondari possono fungere 
da sincronizzatori primari e viceversa. 
Uno dei sincronizzatori più forti è il ritmo luce-buio 
(sincronizzatore potente nelle specie vegetali ed in un certo numero di 
specie animali). Pertanto, in condizioni normali, i due oscillatori ECP 
ed SWC sarebbero sincronizzati fra loro attraverso tale ritmo.  
Esistono tuttavia per l’uomo anche altri sincronizzatori, quali i 
fattori legati a condizioni ed abitudini socio-ambientali, che sembrano 
giocare un ruolo determinante (Wever, 1979). In condizioni di 
isolamento, venendo a mancare tali ritmi-guida, i due oscillatori 
inizierebbero ad assumere il loro «vero» ritmo, perdendo sempre più la 
sincronizzazione. Sembra comunque che i due oscillatori continuino ad 
influenzarsi reciprocamente anche in condizioni di desincronizzazione: 
si è visto ad esempio che, anche in tali condizioni, un periodo di sonno 
che comincia nel momento in cui la curva della temperatura diminuisce 
durerà più a lungo che un periodo di sonno cominciato nel momento in
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cui la temperatura aumenta (Wever, 1985). 
I ritmi quindi tendono ad assumere la frequenza (o un multiplo o 
un sottomultiplo) del sincronizzatore principale. I sincronizzatori 
principali, rappresentati per lo più dai ritmi dell’ambiente, possono 
dunque trascinare i ritmi endogeni e dare luogo ad un effetto di 
mascheramento (Monk, 1989). Ogni ritmo riscontrabile può essere il 
risultato di una componente endogena, corrispondente al periodo 
dell’oscillatore da cui dipende, e di una componente esogena, 
corrispondente al sincronizzatore principale, che può anche mascherare 
la componente endogena. Così ad esempio, come si è visto, il ritmo 
della temperatura corporea, che in condizioni normali viene trascinato 
(o mascherato) ad un periodo di 24 ore, in condizioni di isolamento è di 
circa 25 ore.  
Il trascinamento da parte di un sincronizzatore principale può 
avvenire solo entro certi limiti (range of entrainment). Se si impone ad 
un oscillatore un ritmo il cui periodo è incluso fra questi limiti, la 
sincronizzazione avrà successo e sarà mantenuta. Viceversa, al di là o al 
di qua di questi confini la sincronizzazione non avrà luogo ed apparirà 
la desincronizzazione. Per la temperatura il range of entrainment è 
situato fra 23 e 27 ore. In condizioni normali, quando il ciclo luce-buio 
è di 24 ore, la temperatura si sincronizza con questo ciclo e adotta un 
periodo identico di 24 ore. Lo stesso vale per il ritmo sonno-veglia di 
cui il range of entrainment è invece più ampio, da 17 a 33 ore circa. 
Così, in condizioni normali, la temperatura e il ciclo sonno-veglia sono 
sincronizzati dal ciclo luce-buio. 
In un esperimento effettuato al circolo polare durante l’estate 
(luce continua) si tentò di imporre ad alcuni volontari un programma di 
attività-riposo di 21 ore, isolandoli e dando loro degli orologi in cui il 
periodo reale era di 21 ore, mentre quello che appariva sul quadrante 
restava di 24 ore. L’analisi dei risultati evidenziò che, mentre per 
alcune variabili (ad esempio il pH urinario) il periodo era divenuto di
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21 ore, per altre (come l’escrezione urinaria del potassio) il periodo 
restava di circa 24 ore (Simpson, Lobban e Halberg, 1970). Quindi, se 
per il pH urinario si può dire che si è verificato un effetto di 
trascinamento, non si può dire altrettanto per l’escrezione urinaria del 
potassio (effetto trascinamento parziale o selettivo). Si può concludere 
che alcuni ritmi sono più stabili o rigidi, al contrario di altri più sensibili 
ai sincronizzatori. In questo esperimento si trattava di sincronizzatori 
sociali, in quanto l’attività sociale del gruppo (lavoro, alimentazione, 
riposo) era basata sul tempo convenzionale scandito dall’orologio 
«truccato». 
Gli orologi che gestiscono il sonno e la veglia non sono in grado 
di adattarsi velocemente a cambiamenti radicali nell’ambiente 
circostante. Per questo motivo si possono verificare modificazioni della 
fase circadiana dei sincronizzatori socio-ambientali in seguito a 
condizioni di lavoro notturno, a turni e durante voli transmeridiani (jet-
lag). In termini cronobiologici si parla di slittamento di fase del 
sincronizzatore o discronismo transmeridiano. Per quanto concerne 
l’adattamento in seguito a jet-lag, mentre alcuni parametri si adattano 
rapidamente al nuovo orario (ad esempio il ritmo cardiaco e la 
noradrenalina), altri (ad esempio la temperatura corporea, gli ormoni 
surrenali, alcuni elettroliti) impiegano in media fino a 6 o 7 giorni per 
rientrare in fase con il nuovo ritmo (Higgings, Chiless, McKenzie, 
Iampietro, Winget, Funkhouser, Burr, Vaughan e Jennings, 1975). 
Occorre dire che l’ipotesi attualmente prevalente è che tutte le 
funzioni, sia fisiologiche che psicologiche, ricevano segnali-guida da 
entrambi gli oscillatori, in modo da creare una sorta di armonia per una 
maggiore efficienza adattiva (Czeisler et al., 1980). L’equilibrio fra i 
due oscillatori non sarebbe statico ma dinamico e sarebbe diverso da 
funzione a funzione. Così alcune funzioni riceverebbero segnali guida 
prevalentemente da un oscillatore, mentre altre funzioni dall’altro. 
Gli studiosi di modelli si sono ultimamente concentrati quasi
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esclusivamente sullo studio della ciclica alternanza sonno-veglia.  
I modelli sino ad oggi proposti si possono schematicamente 
suddividere in due gruppi (Foret e Benoit, 1992).  
Nel primo gruppo sono compresi quelli basati sull’alternanza del 
ciclo sonno-veglia, ad uno o più oscillatori, formulati principalmente, 
come abbiamo visto, a partire dai dati sulla desincronizzazione interna 
(Pittendrigh e Daan, 1976; Daan e Berde, 1978; Kronauer et al., 1982; 
Kronauer, Czeisler, Pilato, Moore Ede e Weitzman, 1983; Kronauer, 
1984; Wever, 1984, 1987; Strogatz, 1986). Kronauer e i suoi colleghi 
proposero, ad esempio, un modello con due oscillatori accoppiati (X-
Y), cioè correlati fra loro, se pure con diverse caratteristiche ritmiche, 
grazie ad un continuo feedback tra di essi (Kronauer et al., 1983). 
Nel secondo gruppo invece sono raccolti i modelli basati sulla 
fisiologia del sonno, detti perciò anche di autoregolazione del sonno 
(Borbély, 1982; Daan, Beersma e Borbély, 1984; McCarley e 
Massaquoi, 1986; Massaquoi e McCarley, 1990; Akersted e Folkard, 
1990; Folkard e Akersted, 1989, 1992). 
Fra questi ultimi, il modello che ha riscontrato maggiori consensi 
è quello dei «due processi»: il processo «C» e il processo «S» 
(Borbély, 1982). 
Il processo C (da circadian) fluttuerebbe in relazione all’ora del 
giorno, mentre il processo S (da sleep) aumenterebbe il suo valore con 
il prolungarsi della veglia e, raggiunto un valore soglia, darebbe inizio 
al sonno. Durante il periodo del sonno il processo S scaricherebbe i 
valori accumulati durante la veglia e tornerebbe quindi ai valori iniziali 
precedenti la veglia. Potremmo ad esempio immaginare che durante la 
veglia si producano delle «scorie» metaboliche che, accumulandosi, 
determinano l’aumento del processo S. L’aumento dei valori del 
processo S determinerebbe una sorta di «pressione di sonno» e, quindi, 
il bisogno di un sonno ristoratore. 
Il processo S sarebbe maggiormente deputato ad esercitare una
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sorta di vigilanza dello stato interno del corpo; per tale motivo è stato 
anche chiamato processo omeostatico (Borbély, 1980).  
Uno dei principali pregi di questo modello è la buona 
approssimazione con cui riesce a prevedere, in base alla durata della 
veglia precedente, la durata del sonno e, in particolare, del sonno ad 
onde lente. Il concetto di base di un’interazione tra processo circadiano 
e processo omeostatico è stato adottato anche per interpretare la 
regolazione ritmica della secrezione ormonale (Van Cauter, 1990), della 
temperatura corporea (Nakao, McGinty, Szymusiak, Ichikawa e 
Yamamoto, 1991) e la sensitività retinica (Remé, Wirz-Justice e 
Terman, 1991). 
L’assunzione di base dell’indipendenza dei due processi 
sembrerebbe confortata da risultati di esperimenti condotti su animali, 
in cui una risposta omeostatica, in seguito a deprivazione di sonno, 
persisteva anche dopo che la ritmicità circadiana era stata abolita in 
seguito a lesioni del nucleo soprachiasmatico (Mistlberger, Bergmann, 
Waldenar e Rechtschaffen, 1983; Tobler, Borbély e Groos, 1983). 
Inoltre ci sono prove sperimentali che sembrano indicare la possibilità 
di manipolare indipendentemente i due processi con particolari tecniche 
di isolamento ambientale (Dijk, Beersma e Daan, 1989). 
É tuttavia ancora aperto il dibattito relativo alla possibilità che 
un solo oscillatore circadiano possa dare origine a tanti ritmi con 
frequenze così diverse (Daan e Beersma, 1992).  
Si discute oggi sulla possibilità che il processo C sia suddiviso in 
due parti, corrispondenti alle regioni sinistra e destra del nucleo 
soprachiasmatico, che sia cioè in una qualche maniera lateralizzato 
(Beersma e Daan, 1992).  
La maggior parte delle ricerche presenti in letteratura si è 
occupata dei ritmi circadiani, per la minore difficoltà metodologica 
nello studio di tali ritmi e per il maggiore interesse di questi nella vita 
pratica, in particolare nel mondo del lavoro.
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Non tutte le funzioni biologiche o psicologiche, tuttavia, 
manifestano ritmicità circadiane (aventi cioè un periodo compreso tra le 
20 e le 28 ore). É possibile infatti riscontrare anche funzioni con 
ritmicità ultradiane (cioè con un periodo inferiore alle 20 ore) o 
infradiane (cioè con un periodo superiore alle 28 ore). Il ciclo 
mestruale, della durata di circa 28 giorni, è un tipico fenomeno 
biologico con periodicità infradiana. 
Maggiore attenzione è stata posta ai ritmi ultradiani (Lloyd e 
Rossi, 1992), i quali non dipendono da Zeitgeber ambientali conosciuti. 
Dal punto di vista biologico un tipico esempio è l’alternanza, all’interno 
del fenomeno sonno, di due fasi, il sonno REM (Rapid Eye 
Movements) e il sonno Non-REM (assenza di movimenti oculari 
rapidi), che si alternano con una periodicità di circa 90-120 minuti.  
In una notte di sonno è possibile osservare una sequenza 
abbastanza tipica e regolare di fenomeni elettroencefalografici e 
fisiologici (fig. 3): da una fase iniziale di assopimento si procede 
gradualmente fino a raggiungere il sonno «profondo» o a onde lente 
(delta), per poi risalire, mostrando un tracciato elettroencefalografico 
per certi aspetti simile a quello della veglia, da cui il nome di sonno 
paradossale. Questo ciclo di 90-120 minuti si ripete 4-5 volte nel corso 
di una normale notte di sonno.