Impatto dell'IGRT nel trattamento del carcinoma prostatico: analisi degli errori di set-up e valutazioni dosimetriche

Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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Capitolo 1 
 
L’errore in Radioterapia 
 
 
Le molteplici fasi che compongono un trattamento radioterapico possono essere 
soggette a diversi tipi di errore. Tali errori, singolarmente o in varia misura tra loro 
combinati, possono compromettere in parte la buona riuscita della radioterapia, il cui 
scopo è quello di uccidere tutte le cellule tumorali vitali, mediante la somministrazione di 
una determinata dose di radiazioni a un definito volume corporeo bersaglio, 
danneggiando il meno possibile i tessuti sani circostanti. 
In questo capitolo sono descritte le principali fonti di incertezza geometrica che 
intervengono nel processo radioterapico a fasci esterni, in particolare le incertezze di 
posizionamento (set-up) del paziente.  
 
 
1.1  Errori di set-up in radioterapia 
 
Nel processo radioterapico si possono distinguere due tipi di incertezze geometriche
(3,4)
: 
quelle rilevabili durante la pianificazione del trattamento e quelle rilevabili durante 
l’esecuzione dello stesso. 
Nella pianificazione del trattamento le principali fonti di incertezza sono dovute alla non 
corretta delineazione dei volumi di interesse sulla tomografia comuputerizzata (TC) di 
centraggio, imputabili alla soggettività della procedura di contornamento. Infatti la 
definizione dei volumi effettuata dal medico radioterapista è una procedura “operatore-
dipendente” e quindi soggetta ad una variabilità intra/inter operatore, che può essere 
ulteriormente influenzata dalla tecnica di imaging utilizzata (il GTV definito su 
un’immagine TC può apparire sensibilmente differente dal GTV definito, ad esempio, su 
un’immagine RM) e dai movimenti d’organo durante la scansione TC. In questa fase 
possono inoltre intervenire imprecisioni legate alle limitazioni delle modalità di imaging, 
come il fatto che  le immagini TC hanno una risoluzione limitata, in particolare lungo la 
direzione perpendicolare al piano delle sezioni (slices): ciò comporta un effetto di 
volume parziale che può inficiare la corretta delineazione del target. 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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Anche l’esecuzione del trattamento radioterapico, così come la fase di pianificazione, 
può essere soggetta a molteplici errori, i principali dei quali sono rappresentati dagli 
errori di set-up. Questi possono essere definiti come un disallineamento fra la posizione 
del paziente e quella dei fasci radianti rispetto a quanto previsto dal piano di trattamento 
Le principali sorgenti di errori di set-up possono essere distinte in quattro categorie: 
1. errori di tipo meccanico (computer, collimatore, timer, otturatore delle unità, 
allineamento errato dei laser): tendono ad essere gravi perchè sistematici. Sono 
pertanto imperativi, per i tecnici, i fisici e per il personale specializzato, i controlli e gli 
interventi di manutenzione di tutti gli apparecchi, a scadenze periodiche in rapporto alla 
probabilità di anomalie; 
2. errori legati a variazioni anatomiche del paziente (perdita o aumento di peso,  
riduzione del tumore, mobilità dei markers cutanei e degli organi interni); 
3. errori legati ai sistemi di immobilizzazione del paziente; 
4. errori commessi dal TSRM nell’allineamento del paziente con i fasci laser (la cui 
entità dipende dall’esperienza del tecnico e dal tempo a disposizione per il 
posizionamento). Sono spesso occasionali, quindi potenzialmente meno gravi, a meno 
che non vengano ripetuti, ad esempio per cattiva comprensione dei parametri 
fondamentali del trattamento (limiti del campo, impiego di schermi o filtri): in tal caso 
diventano sistematici. 
Possono inoltre aggiungersi eventuali inaccuratezze nella valutazione degli errori di set-
up dovute ad imprecisioni nella registrazione tra l’immagine di riferimento e quella 
portale. 
Di seguito è riportato uno schema riassuntivo riguardo alle principali fonti di errore in 
Radioterapia. 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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                                INCERTEZZE DI TRATTAMENTO 
 
     NELLA PIANIFICAZIONE                                     NELL’ESECUZIONE 
 
 
            Delineazione dei volumi di interesse                               Errori di set-up  
  
                                                                                                     Errori di tipo meccanico 
                      Errori commessi dal medico  
                      radioterapista                                                         Errori legati al paziente 
  
                      Tecnica di imaging utilizzata                                  Errori legati ai sistemi  
          di immobilizzazione 
                      Errori commessi dal fisico  
          Errori commessi dal  
           tecnico di radioterapia 
 
Movimenti degli organi  e 
modificazioni del target 
                
 
                                                                                             Movimenti del paziente 
 
 
 
1.1.1 Errori di set-up sistematici e casuali 
 
Gli errori di set-up sono caratterizzati da due componenti principali
(5)
: una componente 
di tipo sistematico ( Σ) ed una di tipo casuale ( σ). 
 
1. Componente sistematica: è definita come la deviazione media tra la geometria di 
irradiazione, per un trattamento frazionato, e la geometria del piano di trattamento. 
Questo tipo di errore si presenta, con la stessa entità, e nella stessa direzione e verso, 
in tutte le frazioni di trattamento di un singolo paziente (può essere dovuto, ad esempio, 
alla realizzazione di un tatuaggio di allineamento sul paziente in un punto diverso 
rispetto alla posizione del marker radiopaco, con conseguente non corrispondenza tra 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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allineamento individuato in fase di pianificazione del trattamento e quello individuato in 
fase di simulazione). L’errore sistematico può essere identico per un gruppo di pazienti, 
ad esempio nel caso di un errore meccanico del simulatore o dell’unità di trattamento 
(come un allineamento dei laser non corretto o un’inclinazione del supporto porta-
paziente), determinando così un errore della stessa entità durante la terapia di diversi 
pazienti.  
 
2. Componente casuale (o random): è definita come la dispersione della distribuzione 
delle deviazioni delle variazioni giornaliere tra la geometria di irradiazione e la 
geometria del piano di trattamento. Questi errori presentano entità, direzione e verso 
differenti da frazione a frazione e sono dovuti principalmente ad imprecisioni nel 
riposizionamento giornaliero del paziente e ai movimenti del paziente durante una 
frazione di trattamento. 
 
 
 
1.1.2 Implicazioni cliniche degli errori sistematici e casuali 
 
Lo scopo di un piano radioterapico è quello di raggiungere la massima probabilità di 
controllo della malattia, minimizzando la probabilità di provocare danni ed effetti 
collaterali ai tessuti sani circostanti.  
Ciò è evidente nel grafico che segue, che mostra come la curva di probabilità di 
controllo tumorale (TCP o Tumour Control Probability) e quella di complicazioni per i 
tessuti sani (NTCP o Normal Tissues Complication Probability) seguano entrambe un 
andamento sigmoidale; nell’area compresa tra di esse si trova la finestra terapeutica, 
rappresentante il vantaggio del trattamento, ovvero la massima probabilità di controllo 
tumorale in assenza di complicazioni. 
 
 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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Fig.1.1 Grafico rappresentante le curva TCP (dipende dalle caratteristiche biologiche e 
radiobiologiche del tumore ed è indicativa di come questo risponderà alla terapia), e la curva 
NTCP (dipende dalle caratteristiche degli organi a rischio) 
 
 
La combinazione delle componenti, sistematica e casuale, degli errori di set-up, 
provoca la riduzione della percentuale di probabilità di controllo tumorale (TCP) ed il 
conseguente aumento della probabilità del numero e della gravità di effetti indesiderati 
agli organi sani, adiacenti al tumore (NTCP). 
 
La componente casuale (random) degli errori di set-up provoca un effetto minore sulla 
probabilità di controllo tumorale, rispetto alla componente sistematica
(6,7)
; infatti, gli 
errori sistematici, causando uno spostamento geometrico del target rispetto ai fasci 
radianti che si ripresenta sempre con la stessa entità e nella stessa direzione e verso 
per ogni frazione di trattamento, provocano sottodosaggi o sovradosaggi che per ogni 
frazione si ripetono sempre sulla medesima zona del volume bersaglio. Ciò può 
comportare variazioni rilevanti rispetto alla geometria della distribuzione di dose 
pianificata; gli errori casuali, invece, avendo una direzione e un verso differenti da 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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frazione a frazione, provocano sovradosaggi a zone diverse del volume bersaglio nel 
corso delle varie frazioni.  
Da ciò si può dedurre che, se si riuscisse a misurare e a correggere la componente 
sistematica di uno spostamento, sarebbe possibile ridurre i margini nella pianificazione; 
si potrebbe allora effettuare un aumento della dose somministrata al volume bersaglio 
senza aumentare la probabilità di radiotossicità agli organi a rischio circostanti. Questo 
è l’obiettivo che si prefiggono le nuove metodiche e le tecnologie di recente 
implementazione, di cui di discuterà in dettaglio nei capitoli successivi. 
 
 
1.2 Giustificazione clinica della IGRT 
 
Gli sviluppi tecnologici degli ultimi anni hanno permesso di raggiungere continui 
progressi nelle modalità di somministrazione in radioterapia a fasci esterni, ottenendo 
una sempre maggiore conformazione delle isodosi attorno ai volumi bersaglio. Ciò ha 
consentito di aumentare in sicurezza la dose prescritta al tumore, permettendo di 
migliorare il controllo locale della malattia risparmiando al contempo sovradosaggi ai 
tessuti sani, e di conseguenza migliorare la qualità di vita dei pazienti sottoposti ad un 
trattamento radioterapico
(8,9)
. La rapida caduta di dose al di fuori del target associata 
alle tecniche radioterapiche con elevata componente conformazionale, ha portato 
all’esigenza di una più accurata delineazione del target stesso in fase di pianificazione, 
e ad una sua accurata localizzazione prima del trattamento, in modo da evitare 
sottodosaggi
(10) 
.  
La necessità di accuratezza nella localizzazione del target aumenta ulteriormente 
quando il numero di frazioni viene ridotto e l’intensità della dose erogata aumenta, come 
nel caso della radioterapia stereotassica extracranica. 
Tali esigenze hanno portato allo sviluppo della radioterapia guidata dalle immagini 
(Image-Guided RT, IGRT), che si riferisce all’acquisizione di una serie di immagini del 
paziente posizionato sul lettino di trattamento, allo scopo di individuare e correggere 
eventuali errori di posizionamento prima di somministrare la frazione di trattamento 
radiante. Le metodiche IGRT sono così entrate recentemente nella routine clinica al fine 
di posizionare correttamente il volume bersaglio al momento dell’irradiazione. 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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L’imaging ha da sempre giocato un ruolo chiave nel garantire l’accuratezza del 
trattamento radioterapico. L’approccio convenzionale prevede l’acquisizione di immagini 
radiografiche di verifica (immagini portali) ottenute su pellicola o su Electronic Portal 
Image Device (EPID) mediante fasci di raggi x a megavoltaggio generati dall’unità di 
trattamento stessa. Per una migliore localizzazione del tumore con approccio 
radiografico possono in alcuni casi (come ad esempio per il trattamento del cancro 
prostatico) essere impiantati markers radiopachi all’interno o vicino al tumore
(11,12)
. 
Attualmente, per superare le limitazioni legate allo scarso contrasto presente nelle 
immagini radiografiche a megavoltaggio, sono state sviluppate tecnologie che 
consentono di ottenere immagini TC del paziente sul lettino di trattamento, con fasci 
generati dall’unità di trattamento stessa (MV TC, soluzione adottata per Tomotherapy), 
o con fasci prodotti da tubi a raggi x a chilovoltaggio fissati al gantry dell’unità di 
trattamento mediante bracci robotici (kV Cone-Beam CT, soluzione adottata da Varian 
Medical Systems, Elekta Oncology, Siemens). Quest’ultima tecnologia consente inoltre 
di ottenere per qualunque angolazione del gantry immagini a chilovoltaggio 
radiografiche, oltre che fluoroscopiche che permettono monitorare la posizione del 
volume bersaglio in tempo reale. Esistono inoltre sistemi per IGRT che sfruttano la 
tecnologia ad ultrasuoni. 
Le immagini di verifica ottenute vengono confrontate con le relative immagini di 
riferimento, costituite dalle “Digitally Reconstructed Radiographies” (DRR) nel caso di 
immagini di verifica radiografiche o dalla TC di pianificazione nel caso di immagini di 
verifica volumetriche. Si applica una procedura di co-registrazione automatica o 
manuale, al fine di determinare gli scostamenti (shift) rispetto al posizionamento 
pianificato, che possono essere corretti mediante movimenti del lettino di trattamento. 
La IGRT ha aumentato la consapevolezza degli errori di set- up e di movimento durante 
e tra le frazioni di un trattamento radiante. E’ stata osservata una sostanziale variabilità 
giornaliera nella posizione del tumore in rapporto allo scheletro; in pazienti trattati sotto 
monitoraggio fluoroscopico sono state osservate variazioni interpaziente, intrapaziente 
ed intrafrazione nel movimento dei tumori del polmone e del fegato causate della 
respirazione, e la complessità dei movimenti dovuti agli atti respiratori è apparsa molto 
evidente
(13)
. Sono state anche osservate variazioni nella posizione basale del tumore in 
pazienti con cancro polmonare ed epatico, trattati con apnee ripetute per immobilizzare 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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il tumore, il che ha fornito un’indicazione per la necessità di IGRT giornaliera nel 
trattamento di tumori sotto apnea
(14,15)
. Sono stati inoltre osservati significativi errori di 
posizionamento per la prostata di uomini obesi (errori sistematici e random nella 
direzione laterale di 11,4 e 42 mm rispettivamente), il che ha evidenziato la necessità di 
adottare la tecnica IGRT per ridurre gli errori di set-up in tale popolazione
(16)
. E’ stato 
dimostrato per molti siti corporei, che la IGRT riduce gli errori di set-up ed il volume dei 
tessuti sani adiacenti al target che sarebbe necessario irradiare per non rischiare di 
sottodosare il target. La guida attraverso immagini volumetriche (Cone-beam CT kV o 
MV, o Tomoterapia MV) può ridurre il volume di tessuto sano irradiato nei tumori della 
prostata, del polmone, del fegato, della vescica e della regione testa-collo
(17,18)
. Oltre 
agli errori di set-up e al movimento degli organi, è possibile misurare mediante 
acquisizioni volumetriche effettuate sull’unità di trattamento i cambiamenti nella forma e 
nel volume di tumore e tessuti sani. In alcuni casi questi cambiamenti sono consistenti, 
e l’uso della IGRT riduce la possibilità di un impatto negativo sulle dosi somministrate. 
Numerosi studi hanno dimostrato che nei pazienti con cancro nella regione testa-collo, 
la perdita di peso ha portato ad un aumento della dose al midollo che non sarebbe stato 
rilevato in assenza di un frequente monitoraggio attraverso l’imaging durante la 
terapia
(19)
. Un altro studio ha dimostrato che l’impiego della IGRT e della ri-
pianificazione adattativa nel cancro del polmone ha ridotto in media del 21% il volume di 
polmone sano che riceve 20 Gy o più, con una conseguente riduzione del rischio di 
radiotossicità
(20)
. 
Poiché la diffusione degli acceleratori lineari dotati di strumentazione per IGRT 
volumetrica è relativamente recente, i primi studi clinici multicentrici che comprendono 
la IGRT sono ancora in corso, ma ci si attende che al miglioramento nella precisione 
geometrica introdotta dalla IGRT conseguano benefici clinici in termini di aumento del 
controllo locale della malattia e di riduzione della tossicità ai tessuti sani irradiati
(21)
. 
Poiché le tecnologie guidate dalle immagini forniscono maggiore sicurezza e affidabilità 
nella somministrazione della dose, le dosi erogate possono essere verificate e 
documentate dando origine ad una minor variabilità nella dose somministrata all’interno 
di una popolazione. 
I casi clinici che più frequentemente traggono beneficio dalla IGRT sono quelli in cui: il 
tumore è strettamente confinante con i tessuti sani circostanti; la dose richiesta per 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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controllare il tumore è più alta rispetto ai livelli di tolleranza dei tessuti adiacenti; le 
conseguenze degli errori di posizionamento sono gravi; i movimenti degli organi e gli 
errori di set-up sono abbastanza grandi. Per esempio, i pazienti trattati con tecniche 
avanzate come radioterapia conformazionale, radioterapia ad intensità modulata (IMRT) 
e radioterapia stereotassica dovrebbero trarre beneficio dalla IGRT. Anche tumori del 
torace e dell’addome superiore e tumori in pazienti obesi che si muovono in maniera 
sostanziale, dovrebbero trarre beneficio dalla IGRT. Altre regioni che dovrebbero 
beneficiare della IGRT includono: tumori testa-collo, sarcomi paraspinali e retrospinali  e 
tumori della prostata. Situazioni invece che non necessitano della IGRT sono tutti quei 
casi dove il controllo locale è eccellente nonostante l’irradiazione a basse dosi  e nel 
caso della radioterapia palliativa, oppure anche in tumori della pelle. 
Un’applicazione promettente della IGRT è la possibilità di escalation selettiva della dose 
alla lesione intra-prostatica dominante, mantenendo nel contempo dosi diverse nel resto 
del PTV. Studi recenti hanno mostrato che l’irradiazione anche di una porzione della 
lesione intra-prostatica a dosi molto alte potrebbe essere sufficiente per incrementare in 
modo significativo la probabilità di controllo locale: Ghizelan et al.
(22)
 infatti, utilizzando 
tecniche di ottimizzazione basate sulla dose uniforme equivalente (EUD) mostrano un 
possibile aumento medio del 13% nella dose di prescrizione se si applicano tecniche 
IGRT rispetto a tecniche convenzionali, con il mantenimento della EUD nella parete 
rettale entro un livello considerato sicuro. 
Alcuni studi hanno cercato di valutare l’impatto delle incertezze geometriche nei 
trattamenti ipofrazionati: Song et al.
(23)
 hanno mostrato che l’effetto negativo sulla 
probabilità di controllo del tumore (TCP) dovuto alle incertezze geometriche è maggiore 
nei regimi di ipofrazionamento rispetto a quelli convenzionali, a meno che vengano 
utilizzate tecniche IGRT. 
Analogamente, Craig
(24)
 ha dimostrato che ad un minor numero di frazioni 
radioterapiche è associato un maggiore impatto delle incertezze geometriche sulla dose 
erogata. Per questa ragione l’uso di tecniche IGRT dovrebbe essere mandatario nei 
regimi di ipofrazionamento. 
In conclusione, i benefici clinici della IGRT sono promettenti e stanno solo cominciando 
ad essere realizzati. Prima dell’implementazione clinica della IGRT è necessario 
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Capitolo 1.  L’errore in Radioterapia 
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mettere a punto nuove procedure per l’assicurazione della qualità e la formazione del 
personale, e protocolli per la correzione degli scostamenti rilevati. 
 
 
1.2.1.Strategie di correzione in letteratura 
 
Esistono tre metodologie generali per la correzione degli errori di set-up sotto guida 
delle immagini: correzioni ‘off-line’, correzioni ‘on-line’ e correzioni ‘intra-fraction’. 
 
 I protocolli di correzione off-line prevedono l’acquisizione di immagini di verifica 
relative alle prime frazioni di trattamento senza apportare nessuna correzione; sulla 
base degli scostamenti rilevati tra tali immagini e le immagini di riferimento si stima 
l’errore sistematico, e viene definita una correzione applicata poi per tutte le frazioni 
successive. Il razionale della strategia di correzione off-line, che non tiene in 
considerazione l’errore random, sta nel fatto che l’errore sistematico ha il maggior 
impatto. Il punto chiave per l’applicazione di un protocollo di correzione off-line è la 
scelta del numero di immagini di verifica da acquisire per la stima dell’errore 
sistematico: se da un lato un numero troppo piccolo di immagini non permette di stimare 
in modo accurato l’errore sistematico, dall’altro un numero troppo grande di immagini fa 
sì che la correzione possa essere applicata troppo tardi nel corso del trattamento 
perchè si possa trarre beneficio dalla stessa. La maggior parte dei dati della letteratura 
definisce il numero di immagini da acquisire per l’attuazione di adeguati protocolli di 
correzione in un range variabile fra 3 e 5
(25)
. 
 
 I protocolli di correzione on-line prevedono l’acquisizione e la valutazione 
(mediante co-registrazione con le immagini di riferimento) delle immagini di verifca del 
posizionamento prima di ogni seduta di trattamento radiante, con correzioni effettuate 
prima dell’erogazione sulla base di soglie prestabilite. Con tale approccio, dunque, il 
set-up del paziente è verificato ed eventualmente corretto prima di ciascuna frazione di 
trattamento. Il razionale della correzione on-line sta nel fatto che tale modalità consente 
un’efficiente correzione degli errori casuali oltre a quelli sistematici misurati e non 
stimati. 
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