Ruolo delle neurotrofine nell'anatomia funzionale del tessuto connettivo

3  Dal sistema nervoso a quello immunitario 
Diversi anni fa Levi-Montalcini et al. [21] furono i primi a 
suggerire che gli effetti del NGF non fossero  limitati al sistema 
nervoso, ma che  si estendessero anche a diversi distretti  del 
tessuto corporeo. Nel corso dei decenni successivi infatti, 
l'espressione così come la segnalazione delle neurotrofine 
attraverso i loro specifici recettori è stata dimostrata al di fuori 
del sistema nervoso. Particolare interesse ricadde sulle cellule del 
sistema immunitario dimostratesi capaci di sintetizzare le 
neurotrofine e di esprimere i  recettori corrispondenti. Successive 
evidenze suggerirono che  le neurotrofine potessero influenzare 
la risposta immunitaria, agendo come citochine. Dato che la 
fisiopatologia delle malattie  allergiche è caratterizzata dalla 
progressione di reazioni infiammatorie, il potenziale ruolo delle 
neurotrofine nel sistema immunitario è di grande interesse. 
Evidenze scientifiche hanno portato alla conclusione che  la 
maggior parte delle cellule del sistema immunitario siano capaci 
di produrre una  o più neurotrofine e che esprimano anche il 
recettore per le stesse. Di conseguenza, il trattamento delle 
                                                                                                                                             19
cellule immunitarie con  le neurtotrofine ha portato a  risultati 
biologici tangibili. Questi effetti includono la sopravvivenza 
cellulare, la proliferazione così come la differenziazione di 
specifiche cellule, ma anche il rilascio di specifici mediatori 
come le citochine che hanno a loro volta un ruolo “funzionale”. 
Così, il sistema immunitario è in grado di produrre la maggior 
parte se non tutti i membri della famiglia delle neurotrofine  e 
non è escluso che il rilascio autocrino o paracrino da parte delle 
cellule immunitarie sia direttamente coinvolto nella regolazione 
della risposta immunitaria, come del resto fanno le citochine 
classiche mediatrici del sistema stesso. Dato che le  neurotrofine 
sono prodotte all'interno e al di fuori del sistema immunitario, 
n on sorprende che si registrino  concentrazioni elevate in seguito 
ad  una  risposta immunitaria locale o sistemica. Durante le 
malattie allergiche (come l'asma allergico, rinite o dermatite 
atopica), le neurotrofine sono intensamente prodotte dalle cellule 
immunitarie  locali e non e, inoltre, le cellule immunitarie 
essendo in grado di esprimere i  recettori  per le neurotrofine e di 
produrle, possono agire con meccanismo autocrino e  paracrino.
                                                                                                                                             20
Data l'influenza  sulle  cellule del sistema immunitario, 
il ruolo delle neurotrofine nelle varie malattie infiammatorie, 
autoimmuni e allergiche  è stato analizzato da Nocker e Renz 
[22]  in relazione ai livelli sierici e plasmatici  di NGF. In 
generale, i linfociti T helper , classificati in helper di tipo 1 (Th1) 
e helper di tipo T 2 (Th2), in accordo con le differenti quantità di 
citochine   rilasciate  da diverse popolazioni di cellule T helper, 
sono cellule che mediano la risposta immunitaria. Mentre 
l'immunità Th1 è fisiologicamente coinvolta nella  difesa da 
infezioni batteriche e virali, Th2 sviluppa l'immunità contro le 
infezioni da elminti. Ma per quanto riguarda le alterate  risposte 
immunitarie, le cellule Th1 sono coinvolte nella promozione 
dell'autoimmunità, mentre  le cellule Th2 sono le cellule trigger 
dell'infiammazione allergica. La maggior parte delle informazioni 
sul coinvolgimento delle neurotrofine nel corso di un processo 
infiammatorio è il risultato di malattie  allergiche come l'asma 
umana e quindi della classica immunità Th2. Tuttavia le 
variazioni delle neurotrofine sono state descritte anche in corso di 
malattie infettive. Pertanto è probabile ipotizzare che le 
neurotrofine inneschino meccanismi di segnalazione più marcati 
                                                                                                                                             21
durante la risposta immunitaria 
indipendentemnte dalla sua natura [23]. Inoltre essendo le 
neurotrofine molecole di segnalazione sia per quanto riguarda il 
sistema immunitario che per quello nervoso esse dovrebbero 
essere  in grado di mediare interazioni  cellulari tra questi due 
distretti.
3.1 Mastociti 
I mastociti sono state le prime cellule del sistema immunitario 
che si  sono  dimostrate  sensibili al NGF, sia “in vivo” [9] che 
“in vitro” (Bohm et al., 1986). Un esempio in tal senso sono i 
ratti neonati che hanno ricevuto NGF per i primi 14 giorni di vita 
mostrando una massiccia iperplasia mastocitaria caratterizzata sia 
da un aumento di numero che di dimensioni con la partecipazione 
dei mastociti del tessuto connettivo in diversi tessuti periferici e 
con un effetto esteso in seguito anche ai mastociti della mucosa 
(Stead et al, 1987;. Marshall et al, 1990). Mettendo insieme 
questi dati con quelli ricavati  da altre sperimentazioni sui topi, 
che mostrarono  dopo l' iniezione di  anticorpi anti-NGF una 
riduzione numerica dei  
                                                                                                                                             22
mastociti peritoneali  [162] ,si può affermare che  il NGF ha un 
effetto sulla differenziazione e maturazione dei mastociti e / o dei 
loro precursori. Ciò è supportato anche dal fatto che  NGF può 
indurre lo sviluppo di CTMC da cellule del midollo osseo di topo 
(Matsuda et al. 1991) e da cellule della milza di ratti neonati 
trattati con NGF[163]. Appare i nteressante notare che NGF 
sembra agire come cofattore con l'interleuchina-3 nello sviluppo 
di basofili o cellule mastocitarie provenienti da cordone 
ombelicale umano [148] . Il fattore di crescita NGF è anche  un 
agente estremamente potente sulla degranulazione dei mastociti 
peritoneali di ratto coltivati in presenza di fosfatidilserina o di 
suoi derivati [164 ] . NGF induce una  degranulazione mastocitaria 
non citotossica che sembra richiedere  la presenza di calcio 
extracellulare (Mazurek et al., 1986) e non dipendente  dalla 
presenza del legame cellula-IgG o -IgE. Pertanto ciò si 
differenzia dall'azione dei secretagoghi policationici (Pearce e 
Thompson 1986) e può essere bloccato da composti antiallergici 
che  potrebbero anche inibire  un'iperplasia indotta da NGF 
(Marshall et al. 1990).  
                                                                                                                                             23
NGF può quindi agire come un immuno-modulatore nella 
risposta infiammatoria, regolando il rilascio di mediatori dai 
mastociti. Un'azione di  innesco da parte del NGF sul rilascio di 
istamina è stata osservata in  basofili  maturi umani (Bischoff e 
Dahinden, 1992). In linea con tali risultati l'iniezione 
sottocutanea di NGF produce stravaso di plasma (Otten et al., 
1984), mentre la somministrazione per via endovenosa induce 
ipotensione (Yan et al. 1991). Entrambe le risposte sono coerenti 
con il rilascio di istamina causato o favorito dal NGF. I mastociti 
esprimono il recettore Trk ad alta affinità per il NGF, ma non per 
gli altri membri di questa famiglia di recettori tirosin chinasici 
(Horigome et al., 1993). Pertanto il NGF sembra essere l'unica 
neurotrofina in grado di innescare il rilascio di mediatori 
cellulari. Un aumento della sopravvivenza per effetto del NGF 
sui mastociti “in vitro” può comportare la prevenzione di un 
meccanismo di morte apoptotica (Horigome et al., 1994). In linea 
con le altre azioni (Marshall et al. 19.901), questo effetto del 
NGF  ha suggerito di essere mediato dall'aumentata espressione e 
dal rilascio di uno o più fattori di crescita autocrini. E' stato anche 
osservato che i mastociti peritoneali di ratto sintetizzano, 
                                                                                                                                             24
immagazzinano e rilasciano NGF biologicamente attivo  in 
quantità fisiologicamente rilevanti  (Leon et al. 1994), inducendo 
un  aumento della sopravvivenza dei mastociti e una   loro 
sensibilizzazione. La capacità dei prodotti di degranulazione dei 
mastociti, NGF compreso, di indurre iperplasia  ha chiare 
implicazioni sugli stati della malattia atopica o altre patologie 
caratterizzate da infiammazione cronica, dove la ripetuta sfida tra 
antigeni e fattori della degranulazione mastocitaria può 
contribuire all'iperplasia e alla cronicizzazione della malattia.
3.2 Linfociti  
La possibilità che le  neurotrofine agiscano sui linfociti 
fu riportata da Dean et al. [165], che osservarono  
un'aumentata risposta blastogenica nelle cellule della milza di 
topo, indotta da NGF. Questa osservazione, suggeriva che i  
linfociti esprimessero i recettori delle neurotrofine. Si ebbe 
infatti in seguito la dimostrazione di come queste cellule fossero 
anche in grado di sintetizzare e rilasciare le neurotrofine, 
portando così  alla conclusione  che ci fosse anche in questo caso 
un'azione autocrina e paracrina  delle neurotrofine anche su 
                                                                                                                                             25
queste cellule. È interessante notare che l'espressione di entrambi 
i recettori delle neurotrofine da parte dei linfociti è spesso 
dipendente con dall' attivazione di suddette cellule [166 , 167]. 
L'Espressione di NGF e TrkA  è indotta da un'attivazione 
mitogena nelle cellule T CD4+ [168] . Questo recettore TrkA 
sembra essere funzionale perché la somministrazione di NGF a 
Cellule T CD4 stimolate dall'antigene induce l'espressione dei 
CFO [169]. Sia le cellule CD4 + che CD8 + T sono  in grado di 
produrre  NGF e la sua concentrazione  risulta aumentata dopo 
stimolazione antigenica nel sottoinsieme Th2 [170] . Anche  le 
cellule umane CD4 + Th1 e Th2 non stimolate, escludendo  Th0, 
esprimono NGF e  TrkA [171];  le cellule Th1 esprimono TrkB  e 
bassi livelli di TRKC [172] , le cellule  CD4 + e CD8 + T  invece 
trascrivono l' mRNA di BDNF e producono BDNF bioattivo [173 
166] , NT-3 e NT-4 / 5 [167]. Per contro, l 'espressione di p75 
NTR da parte delle cellule T è controversa [174,168] , in quanto 
n elle cellule B TrkA, [175,176,177 ] ,  p75 e  NTR vengono 
espressi secondo Brodiee et al [178] . Tuttavia, secondo 
Schenone et al. [179] , le  cellule B non esprimono mRNA o 
proteine per p75 o per TrKA. Le d iscrepanze tra questi risultati 
                                                                                                                                             26
possono  essere dovute allo stato di attivazione di queste cellule. 
La presenza di TrkB sulle cellule B è stata confermata in seguito 
[172,177] . Per quanto riguarda la produzione di neurotrofine, le 
cellule B producono NGF [170,176]  e NT-3 [172,] mentre le 
cellule T  attivate , producono BDNF [166]. Risulta inoltre 
evidente come il NGF sia  coinvolto nella sopravvivenza delle 
cellule B perché è in grado di salvare queste cellule dall'apoptosi 
indotta [180] . In sintesi, NGF / TrkA, e  altri complessi NT / 
recettore, sembrano avere un ruolo  cruciale nella fisiologia delle 
cellule T e B. Inoltre, ogni sottoinsieme di linfociti sembra 
esprimere una matrice caratteristica di neurotrofine  e dei  loro 
recettori.
                                                                                                                                             27