Indicazioni e limiti della chirurgia laparoscopica in oncologia

 2
Indicazioni classiche all’intervento laparoscopico (vedi tabella 1) sono 
prevalentemente le patologie benigne, addominali e pelviche. 
La tecnica prevede in primo luogo la formazione di uno pneumoperitoneo 
mediante insufflazione di CO
2
 attraverso un ago di Veress introdotto in 
addome per via transcutanea. 
Questa metodica, tuttavia, non è scevra di rischi, essendo eseguita alla 
cieca; sono state descritte, infatti, lesioni di visceri addominali e di vasi. 
E’ stata introdotta, pertanto, una procedura differente per la formazione 
dello pneumoperitoneo, la cosiddetta “open laparoscopy”; si accede alla 
cavità peritoneale attraverso un’incisione addominale di circa 1,5 cm e si 
posiziona un trocar a punta smussa (trocar di Hasson), attraverso il quale 
viene poi insufflata la CO
2
. 
Questa è una tecnica priva dei rischi inerenti l’ago di Veress ed il primo 
trocar; l’inserimento di questi era responsabile di almeno il 90-95% delle 
complicanze legate alla tecnica laparoscopica in generale. 
Raggiunta una pressione intraaddominale di 12-14 mmHg, si procede 
all’introduzione dell’ottica e degli strumenti in cavità peritoneale attraverso 
introduttori (trocar) di diametro variabile, generalmente compreso tra 5 e 
33 mm, opportunamente distribuiti sul campo operatorio in posizione 
diversa in dipendenza dal tipo di intervento da effettuare. 
L’ottica, munita di microcamera e sorgente luminosa, proietta sul monitor 
l’immagine del campo operatorio, guidando i gesti del chirurgo che 
manovra gli strumenti. 
Sono di seguito analizzati aspetti generali dell’intervento laparoscopico e 
peculiarità dell’uso della metodica in campo oncologico. 
 
 
 4
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  ESOFAGO: 
                             Resezione di diverticoli. 
                             Stadiazione per carcinoma. 
 
  STOMACO:  
                             Vagotomie. 
    Gastroresezioni.        
    Gastroentero-anastomosi.  
    Raffie di perforazioni. 
 
  ILEO-COLON:  
Resezioni ileali per tumori benigni. 
    Resezioni di colon per papillomi villosi. 
 
  MILZA:                
                             Splenectomie per trombocitopenie o anemie emolitiche. 
                             Biopsie per stadiazione di linfomi. 
                             Diagnosi e valutazione di traumi. 
 
  FEGATO:         
                             Terapia di cisti sierose e da Echinococco periferiche. 
                             Resezione di piccoli tumori periferici. 
                             Biopsie per stadiazione di tumori primitivi e metastatici. 
 
  PANCREAS E VIE BILIARI:        
                             Resezione di tumori endocrini. 
                             Derivazione di pseudocisti. 
                             Derivazioni palliative per itteri ostruttivi da tumore. 
                             Biopsie per stadiazione e resecabilità di tumori maligni. 
 
  RENE:                  
                             Nefrectomia per patologia benigna. 
                              
  APP. GENITALE:  
                             Legatura delle vene spermatiche per varicocele. 
                             Diagnosi e terapia del testicolo ritenuto in addome. 
                             Resezione di cisti ovariche. 
                             Endometriosi. 
                             Diagnosi e terapia di gravidanze extrauterine. 
                             Isterectomia. 
                           
                                
TABELLA 1: INDICAZIONI AL TRATTAMENTO LAPAROSCOPICO. 
 5
 
 
CAPITOLO 1: 
Effetti dell’ intervento laparoscopico. 
 
 
1.1. Effetti sulla funzione di organi e sistemi. 
 
Un fondamentale vantaggio della chirurgia laparoscopica è quello di 
limitare l’aggressione chirurgica, non solo in termini puramente estetici, 
per le ridotte dimensioni degli accessi alla cavità peritoneale, ma anche per 
una minore compromissione dello stato generale del paziente, come è 
dimostrato dalla riduzione notevole dei tempi di degenza, da una più bassa 
incidenza di complicanze postoperatorie e, non ultima, da una marcata 
riduzione del dolore nell’immediato periodo postoperatorio
1
. 
A fronte di questi vantaggi occorre considerare aspetti potenzialmente 
lesivi della metodica, legati alla necessità della formazione di uno 
pneumoperitoneo per procedere all’intervento. 
L’aumento della pressione addominale, infatti, modifica i caratteri del 
circolo addominale, con un’ovvia ripercussione sulla funzione di organi 
vitali come il cuore, per il ridotto ritorno venoso nella vena cava inferiore, 
responsabile di una riduzione netta della gittata cardiaca, ed il fegato, per 
alterazioni del circolo portale. 
 6
 
1.1.1. Funzione epatica. 
La pressione di insufflazione della CO
2
 impiegata comunemente per la 
formazione dello pneumoperitoneo è di 12-14 mmHg, significativamente 
più alta della pressione venosa rilevabile nel distretto portale, generalmente 
di 7-10 mmHg. 
E’, quindi, lecito aspettarsi una riduzione del flusso portale, con variabili 
effetti sulla capacità funzionale epatica. 
Morino e coll.
2
 hanno recentemente analizzato alcuni indici di danno 
epatocellulare in pazienti sottoposti ad intervento laparoscopico per litiasi 
della colecisti e per patologia non epatobiliare, riscontrando in tutti i 
pazienti un significativo innalzamento dei livelli sierici di AST ed ALT, 
proporzionale alla durata ed alla pressione dello pneumoperitoneo. 
Valori meno alti sono stati riscontrati nel gruppo sottoposto ad una 
pressione intraaddominale minore (10 mmHg vs. 14 mmHg). 
L’incremento degli enzimi epatici è rilevabile anche dopo interventi 
eseguiti per patologia non epatobiliare, ciò a conferma del ruolo di primaria 
importanza svolto dallo pneumoperitoneo nell’induzione del danno epatico. 
Ulteriori studi sono necessari per stabilire le proporzioni reali del problema, 
che pone, comunque, delle limitazioni all’uso di questa procedura in 
epatopatici, che presentino di base una riduzione critica della funzione 
epatocellulare, soprattutto per interventi di lunga durata. 
  
 7
 
1.1.2. Funzione renale. 
L’intervento laparoscopico è generalmente associato ad una contrazione 
della diuresi, verosimilmente legata ad un’alterazione del circolo renale, 
quale effetto della insufflazione di gas nella cavità peritoneale, con 
alterazioni della pressione e della temperatura intraaddominale. 
Soggetti con normale funzione renale sopportano bene tale condizione, ma 
c’è da aspettarsi un effetto potenzialmente lesivo in quei pazienti che 
abbiano una funzionalità renale già significativamente ridotta. 
In procedure laparoscopiche di lunga durata (> 90 min), l’insufflazione di 
gas riscaldato a 37° C ha dimostrato di migliorare la diuresi dei pazienti in 
maniera significativa rispetto all’uso di CO
2
 a temperatura ambiente, 
probabilmente per un’effetto di vasodilatazione a carico dei vasi renali
3
; 
questo approccio può essere utile in pazienti con funzionalità renale al 
limite della normalità. 
Quale modello di soggetti con insufficienza renale cronica, nella 
valutazione dei cambiamenti indotti dallo pneumoperitoneo a breve e lungo 
termine, Cisek e coll. hanno utilizzato maiali sottoposti ad ablazione di 
parte del parenchima renale con riduzione al 22% della funzionalità 
dell’organo
4
. 
L’ esposizione a 6h di pneumoperitoneo a 20 mmHg ha prodotto negli 
animali esaminati un peggioramento drammatico dei parametri di funzione 
renale (filtrazione glomerulare, etc.), con insufficienza renale refrattaria 
all’infusione di liquidi. Tali alterazioni si sono risolte in una settimana di 
osservazione con il ritorno alle condizioni di partenza. 
 8
Non sembra, pertanto, che lo pneumoperitoneo induca cambiamenti a lungo 
termine nella funzione renale, mentre sono dimostrate alterazioni acute di 
questa, come, peraltro, già noto dall’esperienza clinica
3
. 
Probabilmente sono in gioco fattori di regolazione complessi e non ancora 
ben noti, piuttosto che semplici effetti meccanici.  
 9
1.2. Effetti oncologici generali. 
 
Visti gli ottimi risultati ottenuti nella patologia non neoplastica, una serie di 
studi sono stati condotti per determinare quali fossero gli effetti 
dell’intervento in campo oncologico
5,6
. 
Risultati incoraggianti
7,8
 sono giunti dalla valutazione della crescita 
tumorale in modelli sperimentali di cancro in roditori sottoposti ad 
intervento laparotomico, laparoscopico (CO
2
 pneumoperitoneo) oppure alla 
sola anestesia (gruppo di controllo). 
Allendorf e coll.
8
 hanno osservato che la crescita di cellule di carcinoma 
mammario murino (MMC), iniettate sottocute nel dorso di ratti al termine 
di un intervento chirurgico, è differente in dipendenza dalla tecnica 
operatoria impiegata. 
A 12 giorni dall’intervento la dimensione del tumore sviluppatosi dalle 
cellule trapiantate nel gruppo di roditori esposto al solo pneumoperitoneo è 
apparsa significativamente minore di quella riscontrata nel gruppo 
laparotomizzato; in entrambi i casi la dimensione delle masse neoplastiche 
si è rivelata maggiore di quella ottenuta nel gruppo di controllo. 
In un ulteriore studio si è osservata una variabile espressione di PCNA 
(Proliferating Cell Nuclear Antigen), significativamente più bassa nelle 
cellule tumorali trapiantate in topi sottoposti al solo pneumoperitoneo con 
un pattern analogo a quello della crescita tumorale sopra descritto
7
. 
Questi dati sono stati confermati in diversi modelli sperimentali, con l’uso 
di differenti linee cellulari neoplastiche trapiantate sottocute negli animali 
da esperimento al momento dell’intervento, aumentando così l’attendibilità 
dei risultati sopra esposti. 
 10
Le difficoltà che la cellula neoplastica trapiantata incontra 
nell’attecchimento e nella crescita sembrerebbero legate alla conservazione 
delle capacità difensive da parte dell’ospite murino, con particolare 
riferimento alla immunità cellulo-mediata, che è meglio conservata dopo 
l’intervento laparoscopico (vedi par. 1.3.). 
Questa possibilità è indicata dal fatto che topi atimici (“nudi”) presentano 
un identico pattern di recettività verso l’inoculo tumorale 
indipendentemente dalla procedura chirurgica attuata
7
; l’assenza di cellule 
T, pertanto, annulla l’effetto positivo della laparoscopia sulla riduzione 
della crescita tumorale. 
Probabilmente è correlato con alterazioni del sistema immunitario anche il 
diverso effetto ottenuto dall’esposizione a gas differenti in corso di 
pneumoperitoneo. 
Su modelli animali si è, infatti, dimostrato che la crescita di tumori 
trapiantati in ospiti sottoposti a pneumoperitoneo è più spiccata nei topi 
esposti a CO
2
 che non in quelli che avevano subito un pneumoperitoneo 
con He, pur mantenendosi, in entrambi i casi, in ambito significativamente 
più basso rispetto alle esperienze laparotomiche
9
. 
 11
1.3. Effetti sulla funzione immunitaria. 
 
La risposta immunitaria è un insieme complesso di funzioni che difendono 
l’organismo da insulti di qualsivoglia natura, compreso lo sviluppo di cloni 
neoplastici in qualsiasi distretto corporeo. 
Per le sue caratteristiche di complessità, l’immunità risponde in maniera 
diversificata alla pluralità di aggressioni cui è sottoposto l’organismo 
stesso, variando i termini della risposta in relazione a numerosi fattori, 
molti dei quali ancora non ben noti. 
Lo stress chirurgico si è dimostrato essere uno dei possibili regolatori della 
risposta immunitaria, modulandola, però, in senso negativo, con una 
riduzione dell’espressione dei meccanismi di difesa umorale e cellulare. 
Evidenze di questa condizione si sono riscontrate in diversi studi, dai quali 
è emersa una correlazione diretta tra l’entità del trauma chirurgico ed il 
grado di compromissione della risposta immune
10,11,12,13
, che è, in 
definitiva, responsabile delle complicanze settiche degli interventi e 
dell’eventuale disseminazione di neoplasie nel periodo postoperatorio. 
Alla luce di queste acquisizioni, la chirurgia laparoscopica è apparsa come 
uno strumento di notevole utilità per ridurre lo stress chirurgico ed i suoi 
effetti negativi sulle difese immunitarie. 
La chirurgia miniinvasiva, infatti, sfrutta un accesso chirurgico 
estremamente limitato, con un minimo danno tissutale; ciò si traduce in una 
risposta da stress ridotta e, quindi, in una minore alterazione dei 
meccanismi di base dell’immunità, come dimostrato da vari Autori
14
. 
Si sono effettuati numerosi confronti tra procedure chirurgiche 
laparoscopiche versus le metodiche di intervento standard, con risultati 
molto interessanti riguardo il problema in esame. 
 12
Ad esempio, nell’intervento di colecistectomia laparoscopica in pazienti 
con litiasi sintomatica della colecisti, non complicata da episodi di 
pancreatite o di colecistite acuta, lo studio di numerosi parametri della 
funzione immunitaria ha rivelato, al confronto con l’intervento 
laparotomico, una significativa differenza tra le due metodiche, con aspetti 
più soddisfacenti per la prima
14,15,16,17
. 
Nei pazienti sottoposti a colecistectomia convenzionale, infatti, si riscontra 
già in I giornata e per le prime 72 ore un aumento significativo dei livelli 
ematici di interleuchina-6, tipica espressione di una condizione di stress
18
, 
mentre con skin-test è evidenziata una riduzione della immunità cellulo-
mediata, appare, inoltre, evidente una ridotta espressione degli antigeni 
HLA-DR sulle APC. 
Tutti i parametri analizzati rientrano nei limiti della norma solo dopo 6-7 
giorni dall’intervento
14,16
. 
I livelli ematici di interleuchina-6 e l’espressione degli antigeni HLA-DR 
sulle APC sono indici molto utili per una valutazione globale dello stato 
immunitario
19,20,21,22
. 
E’ di particolare interesse, a tale proposito, la determinazione 
dell’espressione, sulla membrana dei monociti, dell’HLA-DR, antigene del 
complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, necessario per 
l’attivazione dei linfociti T. 
La ridotta espressione di tale molecola sulle cellule presentanti l’antigene 
(APC) comporta una minore efficacia dei processi di difesa cellulo-mediati 
dell’organismo anche contro eventuali cloni neoplastici.  
Le variazioni sopra riportate non appaiono dopo l’intervento di 
colecistectomia laparoscopica nei pazienti esaminati in diversi studi. 
 13
In modelli sperimentali (suini) si sono ottenuti risultati di analogo 
significato in interventi di fundoplicatio sec. Nissen, in cui è stata valutata 
la clearance peritoneale di batteri introdotti in addome nel corso della 
sperimentazione
23
, quale indice della validità dei meccanismi immunologici 
di difesa. 
In questa esperienza le difese immunitarie peritoneali sono apparse meno 
compromesse negli animali sottoposti al trattamento laparoscopico al 
confronto con quelli operati per via laparotomica. 
Analoghi risultati si sono ottenuti valutando la competenza immunitaria in 
roditori, sottoposti anch’essi allo stesso tipo di intervento
24
. 
La conservazione di un’efficiente risposta immunitaria è obiettivo 
fondamentale nel trattamento chirurgico delle lesioni neoplastiche, in cui la 
compromissione delle difese immunologiche espone il paziente ad un 
maggiore rischio di diffusione della malattia, localmente ed a distanza
25
. 
In quest’ottica appare ancora più evidente l’interesse suscitato dalla 
possibilità di una larga applicazione della chirurgia laparoscopica anche in 
campo oncologico. 
Risultati contrastanti si sono ottenuti nel confronto tra la chirurgia resettiva 
del colon tradizionale e quella laparoscopica in ratti, in cui Kuntz & coll.
26
 
hanno riscontrato parametri immunologici più favorevoli dopo il 
trattamento laparoscopico, mentre Bessler
27
 e Douglas
28
 hanno rilevato una 
migliore risposta immunitaria in seguito all’ intervento tradizionale. 
Complesso è, inoltre, il significato degli studi effettuati su pazienti 
sottoposti a resezione intestinale confrontando la tecnica laparotomica e 
quella laparoscopica. 
Harmon & coll.
29
 hanno rilevato livelli di Il-6 inferiori nei pazienti trattati 
con intervento resettivo in laparoscopia per patologie diverse, benigne e 
 14
maligne, del colon, mentre Fukushima & coll.
30
 hanno riportato in pazienti 
operati per carcinoma del colon-retto livelli della stessa citochina inferiori 
nel gruppo sottoposto all’intervento laparotomico. 
In entrambi gli studi, peraltro, i pazienti operati per via laparoscopica 
hanno mostrato una precoce ripresa della motilità intestinale ed una più 
breve degenza ospedaliera, confermando la superiorità della metodica 
miniinvasiva rispetto a quella tradizionale in relazione a questi fattori. 
Altrettanto interessante è il riscontro, in pazienti sottoposti ad intervento 
laparoscopico per ernia inguinale, di parametri immunitari non differenti 
significativamente da quelli osservati in pazienti trattati con interventi 
tradizionali
31
. 
Probabilmente ciò è dovuto alle ridotte dimensioni della ferita chirurgica 
nell’intervento a cielo aperto, paragonabili a quelle conseguenti all’accesso 
laparoscopico. 
Diverse variabili devono, quindi, essere considerate nella valutazione del 
ruolo svolto dalla chirurgia laparoscopica ed ulteriori studi sono richiesti a 
conferma di un vantaggio reale di questa tecnica rispetto alle procedure 
chirurgiche classiche.