Fisiopatologia della Depressione Maggiore e Neurogenesi Ippocampale

INTRODUZIONE 
 
La neurogenesi ippocampale della depressione maggiore costituisce l‟oggetto 
del presente elaborato, con particolare attenzione alle possibilità di intervento 
farmacologico. 
In questa sede ci interesseremo e tratteremo solamente il Disturbo Depressivo 
Maggiore (DDM), tema centrale del lavoro. La depressione maggiore è il 
disturbo dell'umore più diffuso e colpisce più frequentemente il genere 
femminile con esordio medio tra i 20 e i 40 anni di età. La sindrome 
depressiva è contraddistinta da una serie di sintomi di tipo psichico, somatico 
e comportamentale. Di fatto i criteri diagnostici secondo il DSM-IV-TR 
(A.P.A., 1994) per poter effettuare una diagnosi di Depressione Maggiore sono 
molteplici. Innanzitutto, deve essere rilevata la presenza costante di 5 o più 
sintomi (obbligatorio uno dei primi due indicati) costantemente per almeno 
due settimane consecutive che rappresentano un evidente cambiamento 
rispetto al precedente funzionamento del soggetto: umore irritabile, perdita di 
interesse o piacere in gran parte delle attività, modificazioni significative 
dell'appetito (perdita/aumento di peso), modificazioni del sonno 
(insonnia/ipersonnia), astenia, mancanza di energie, sentimenti di 
inadeguatezza o di colpa, diminuita capacità di concentrazione, nel pensare e 
prendere decisioni, ideazione/atti suicidari. I sintomi non devono però 
soddisfare i criteri diagnostici dell'episodio misto ovvero una sindrome 
episodica  caratterizzata dalla contemporanea presenza delle manifestazioni 
tipiche di una sindrome depressiva e di una sindrome maniacale (umore 
anormalmente e persistentemente elevato, espansivo o irritabile per almeno 
una settimana). Durante l'episodio misto si osservano passaggi rapidi da una 
piena sintomatologia depressiva ad una euforica (prevale l'euforia) o disforica 
(prevale l'irritabilità, rabbia e aggressività). Vi è anche la possibiltà che il 
paziente presenti contestualmente sintomi di polarità opposta (può presentare 
un umore depresso associato ad un'agitazione psicomotoria e accelerazione 
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ideativa). Si rileva, inoltre, la presenza di un disagio clinicamente significativo 
o di una compromissione del funzionamento sociale, lavorativo ecc.  In ogni 
caso , i sintomi non sono dovuti a una condizione medica generale o agli 
effetti di sostanze (droghe e farmaci), né tanto meno da un lutto. 
Attualmente l'eziopatogenesi dei disturbi dell'umore non è del tutto 
conosciuta, anche se la maggior parte degli studiosi concorda sulla causa 
multifattoriale. La depressione maggiore è un disturbo che deriva da un 
insieme di fattori di tipo biologico, psicologico e sociale, e come l'uno 
interagisca con l'altro influenzandosi a vicenda. Si parte da una 
predisposizione genetica (disfunzioni neurobiologiche ossia alterazioni 
biologiche celebrali, in particolare si fa riferimento ai meccanismi di 
neurotrasmissione) che implica quindi una maggiore probabilità di incorrere 
nella patologia. Questo fattore è poi associato a fattori psicologici e sociali, 
quindi come il singolo individuo affronta le situazioni di crisi che gli si 
presentano (fattori scatenanti). 
Vari sono comunque i meccanismi biologici disfunzionali sottostanti 
l'eziopatogenesi del disturbo depressivo maggiore. In primis vi è una 
disfunzione dell'attività neurotrasmettitoriale  con particolare riferimento ai 
sistemi neuronali che utilizzano come mediatori chimici le monoamine 
(ipotesi monoaminergica). Secondo tale ipotesi la depressione è causata da un 
deficit funzionale di tali neurotrasmettitori. Successivamente, con le scoperte 
dei  meccanismi d'azione dei farmaci antidepressivi, si è superato tale modello 
patogenetico è si è soffermata l'attenzione sulle disfunzioni a livello 
recettoriale (ipotesi neurorecettoriale). Tali anomalie potrebbero essere 
primarie o secondarie all'ipotono monoaminergico. Più recentemente si è 
ipotizzato che una  disfunzione si troverebbe in un'alterazione dei meccanismi 
di trasduzione del segnale dal neurotrasmettitore monoaminergico al suo 
neurone postsinaptico. Si ipotizza quindi che la sede del difetto potrebbe 
essere nei sistemi dei secondi messaggeri; più in dettaglio, il difetto di 
trasduzione del segnale potrebbe riguardare il gene che codifica il fattore 
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neurotrofico di derivazione celebrale (BDNF). In condizioni di stress (come 
vedremo più avanti) il gene del BDNF verrebbe represso, con conseguente 
atrofia dei neuroni celebrali. Infatti da diversi studi di neuroimaging 
strutturale, come la Tac Compiuterizzata (TC) e la Risonanza Magnetica 
(RM), hanno dimostrato come, nelle forme di depressione ricorrente, si 
verifichi un'atrofia cerebrale sopratutto al livello dell'ippocampo. La ricerca 
biologica ha inoltre dimostrato l'esistenza di alterazioni neuroendocrine, in 
particolare di un'iperattività dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) che 
analizzeremo più avanti.  
In questa sede ci soffermeremo più nello specifico sui fattori neurobiologici, in 
particolare porremmo la nostra attenzione sul ruolo svolto dalla neurogenesi  
ippocampale e dallo stress nella fisiopatologia della depressione maggiore. 
Entro la neurogenesi ippocampale  si sono infatti osservati dei fenomeni 
peculiari collegati alla presenza dei disturbi depressivi, con particolare 
attenzione agli effetti patologici dello stress. 
Si è sempre pensato che alla base dello sviluppo della depressione maggiore ci 
fosse un difetto neurochimico ma, negli ultimi anni, è stato possibile 
evidenziare la presenza di alterazioni neuroanatomiche nel cervello di pazienti 
affetti da depressione. In particolare è stata osservata una riduzione del volume 
dell'ippocampo. In seguito ad alcune evidenze sperimentali, di cui si parlerà in 
seguito, l'ipotesi attualmente più accreditata è che sia proprio la riduzione della 
neurogenesi (ridotta capacità del cervello adulto di generare nuove cellule 
nervose) a contribuire alla riduzione del volume ippocampale. 
Una chiave di svolta, nella comprensione dei meccanismi alla base delle 
patologie neurodegenerative, è stata fornita dalle scoperte riguardanti le 
capacità adattive del cervello e l'esistenza di popolazioni neuronali con 
potenzialità replicative nel cervello adulto. Queste scoperte consentono di 
poter considerare il cervello come un sistema aperto e dinamico capace di 
adattarsi per cui la degenerazione patologica della funzione nervosa, ben 
osservabile nei disturbi dell'umore, potrebbe essere associata ad una sofferenza 
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funzionale a carico di uno o entrambi i meccanismi sopra menzionati. 
Sembra che il trattamento con farmaci antidepressivi (AD) in soggetti affetti 
da depressione maggiore sarebbe in grado di ridurre l'atrofia cellulare e 
ripristinare il volume dell'ippocampo. Il trattamento con tali farmaci 
somministrato agli animali è risultato in grado di aumentare la neurogenesi e 
questa scoperta ha acceso un intenso dibattito nella comunità scientifica, senza 
peraltro aver raggiunto una convergenza di opinioni. Dall'analisi delle più 
recenti pubblicazioni scientifiche, si potrà tuttavia notare che la scoperta della 
riduzione della neurogenesi all'interno dell'ippocampo si offra come una delle 
cause principali della depressione. 
Un primo capitolo sarà perciò dedicato alla presentazione del disturbo in 
esame, ovvero la depressione, all‟interno dei disturbi dell‟umore. In questa 
sede ci interesseremo e tratteremo solamente il Disturbo Depressivo Maggiore 
(DDM), tema centrale del lavoro. Si osserverà il disturbo secondo le 
definizioni mediche più aggiornate (il DSM-IV-TR; A.P.A., 1994), i relativi 
criteri diagnostici e le ipotesi sulla sua patogenesi, il suo multiforme decorso e 
le forme cliniche che può assumere. 
Un secondo capitolo sarà invece dedicato ad approfondire la neurogenesi 
ippocampale, entro la quale si sono osservati dei fenomeni peculiari collegati 
alla presenza dei disturbi depressivi, con particolare attenzione agli effetti 
patologici dello stress. 
Fatte queste dovute premesse si passerà poi a trattare il fulcro nevralgico del 
presente elaborato, ovvero la rassegna scientifica sul trattamento della 
depressione maggiore con antidepressivi, entro cui si darà particolare rilievo 
alle teorie neutrofiche della DDM ed alle possibilità di trattamento 
sperimentate sugli animali. 
 
 
 
 
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CAPITOLO I – LA DEPRESSIONE 
 
1.1 Definizione 
Il termine depressione è stato utilizzato per descrivere diverse forme di 
esperienza umana. Il suo uso è talmente esteso e riferito a così tante forme di  
malessere soggettivo che può essere utile prendere in esame gli specifici 
significati attribuiti a questa parola nelle diverse situazioni. Considerata una 
normale risposta di breve durata a determinati stimoli ambientali, il termine 
depressione è comunemente utilizzato per indicare una condizione acuta di 
sofferenza conseguente ad una delusione, a un maltrattamento, a un rifiuto o a 
una perdita che causa dolore e tristezza. Questa è stata considerata una 
normale risposta di breve durata a determinati stimoli ambientali. Un secondo 
significato di depressione si riferisce ad uno stato dell'umore pervasivo e 
persistente, anomalo e spesso associato a disturbi psichiatrici, medici o tossici 
(Freedman et al., 1975).  
La depressione deve essere perciò osservata all'interno dei disturbi dell'umore. 
L'umore è uno stato d'animo che colora la vita psichica dell'individuo ed è in 
perenne fluttuazione tra due polarità opposte: tristezza ed euforia. Esso è 
mutevole, come sono mutevoli i fatti della vita e gli eventi biologici che 
possono influenzarlo, in quanto è regolato e modulato da complessi 
meccanismi biologici che agiscono in aree specifiche del sistema nervoso 
centrale, le quali sembrano coinvolgere in particolare le strutture limbiche e il 
lobo frontale. Tali meccanismi sono capaci di rispondere sia a stimoli interni 
(modificazioni ormonali) che a stimoli esterni (eventi positivi o negativi della 
vita) in virtù della straordinaria capacità di raccogliere, elaborare e dare 
significato alle informazioni da parte della neocorteccia dalla quale i segnali 
così elaborati vengono smistati alle aree limbiche deputate ad arricchire, con la 
componente emozionale, l'esperienza puramente cognitiva (Biondi et al., 
2009). 
L'umore, come abbiamo già accennato, fluttua costantemente e sulle sue 
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fluttuazioni si accompagnano modificazioni del senso di energia e attitudini 
cognitive. In condizioni ordinarie, le modificazioni fisiologiche dell'umore 
sono in genere transitorie e di entità limitata. Quando invece l'umore si 
modifica in maniera persistente e accentuata, esso dà luogo ad una vera e 
propria sofferenza psichica e fisica con evidenti ripercussioni negative sul 
comportamento abituale e sulle capacità adattive del soggetto. Quando tutto 
questo si verifica siamo di fronte a un disturbo dell'umore, caratterizzato da 
uno stato peculiare di sofferenza ben distinguibile per intensità e durata 
rispetto alla normale esperienza di tristezza o euforia. 
Secondo i criteri del DSM-IV-TR (A.P.A., 1994), i disturbi dell'umore 
vengono generalmente distinti in due gruppi: Disturbi Depressivi (Depressione 
Maggiore, Distimia, Disturbo Depressivo non Altrimenti Specificato) nei quali 
si assiste ad un calo del tono dell'umore, e Disturbi Bipolari (Disturbo 
Bipolare di tipo I, II, Disturbo Ciclotimico e Disturbo Bipolare non altrimenti 
specificato) caratterizzati, invece, da un'alternanza tra episodi depressivi ed 
episodi di esaltazione patologica del tono dell'umore, definiti Mania o 
Ipomania, in funzione dell'intensità maggiore o minore della sintomatologia 
(Biondi et al., 2009). 
In questa sede ci interesseremo e tratteremo solamente il Disturbo Depressivo 
Maggiore, tema centrale del lavoro. 
Tale disturbo è contraddistinto da una serie di sintomi di tipo psichico, 
somatico e comportamentale. 
I sintomi psichici riguardano sia la sfera affettiva che quella cognitiva.  
I sintomi della sfera affettiva: sono caratterizzati da una sostanziale ipotimia 
(riduzione del tono dell'umore), sentimento di abbattimento e tristezza 
pervasiva costante nel corso di tutta la giornata e scarsamente modificabile da 
stimoli esterni. Altro sintomo è l'anedonia ossia la  riduzione o perdita della 
capacità di godere delle cose, di provare piacere. I familiari, il lavoro, le 
relazioni sociali perdono significato. La depressione è inoltre caratterizzata da 
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un umore disforico-irritabile una sorta di malumore, che rende le persone 
depresse più inclini a reagire negativamente e in modo eccessivo a stimoli 
esterni con manifestazioni di irritazione, rabbia e ostilità. Anche se non è 
considerato un sintomo centrale per formulare la diagnosi, l'ansia si riscontra 
in modo frequente nella sintomatologia depressiva la quale è presente a volte 
in maniera costante lungo tutto l'arco della giornata, a volte solo in alcuni 
momenti. 
Tra i sintomi della sfera cognitiva: riscontriamo perlopiù un rallentamento del 
corso del pensiero caratterizzato con una lentezza, da parte del soggetto, nella 
formulazione delle risposte, difficoltà a risolvere compiti cognitivi, nella 
povertà ideativa e soggettivamente una sensazione di difficoltà nel pensare. 
Anche il pensiero astratto è compromesso, e un sintomo correlato si ritrova in 
una diminuzione della concentrazione, associata molto spesso a facile 
distraibilità o al contrario ad una maggiore attività di quei processi che portano 
allo sviluppo di pensieri o idee intrusive come la ruminazione.  Per il soggetto 
depresso concentrarsi è un compito molto difficile; alcune attività intellettive 
come lo studio, la lettura, e alcuni lavori che includono attività di calcolo e di 
verifica possono diventare enormemente faticosi, se non impossibili, da 
compiere. Sono presenti, poi, anche difficoltà mnemoniche; il soggetto 
depresso ha enormi difficoltà nell'apprendere nuovi dati e di rievocare eventi, 
circostanze e dati acquisiti in precedenza (Bornstein et al., 1991). La 
compromissione delle funzioni cognitive tuttavia è un sintomo tardivo che 
compare dopo la maggior parte degli altri sintomi. Un altro sintomo che, 
invece,  compare abbastanza presto nel corso dello sviluppo di un disturbo 
dell'umore é costituito dalle distorsioni cognitive, ossia degli schemi di 
valutazione della realtà, di se stessi e del futuro molto particolari, con una 
visione del tutto pessimistica della realtà. Il soggetto si sente spesso invaso da 
un senso di insicurezza dovuto alla  sua tendenza di autosvalutazione, che è la 
tipica espressione del proprio deficit di autostima e sfiducia in sé stesso e nelle 
proprie capacità. Inoltre, sono spesso presenti vere e proprie idee di colpa: i 
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