Processi di percolazione ispirati alle dinamiche epidemiche

Capitolo 1
L’evoluzione del virus
dell’influenza A
1.1 Aspetti epidemiologici
Dal punto di vista epidemiologico il virus dell’influenza A presenta delle pro-
priet` a particolari che lo contraddistinguono da molti altri virus finora studiati.
Alla base dell’epidemiologia dell’influenza A vi ` e la continua tendenza del virus a
mutare il suo aspetto proteico esterno (deriva antigenica), rendendo pi` u difficile il
suo riconoscimento da parte del sistema immunitario. Con il termine ceppi ci si
riferisce appunto alle varianti genetiche del virus, le quali possono coesistere anche
all’interno della stessa stagione influenzale. Quando un individuo viene infettato
da un certo ceppo per la prima volta, sviluppa un’immunit` a specifica totale ad
esso: in seguito egli non potr` a essere pi` u infettato dallo stesso. Se invece egli
viene a contatto con un virus simile ad un altro dal quale egli in passato ` e sta-
to infettato, allora la possibilit` a di sviluppare la malattia ` e ridotta tanto quanto
` e maggiore questa somiglianza. Ci` o ` e dovuto al fatto che il sistema immunitario
umanomemorizzalecaratteristiche diunvirusdalqualeviene infettatoe, seviene
a contatto con un virus simile a questo, tenta immediatamente di contrastarlo sul-
la base delle informazioni gi` a acquisite. Questo meccanismo di protezione basato
sulla somiglianza che esiste fraivari ceppi viene denominato in biologia protezione
incrociata (cross-protection, o cross immunity).
Ilvirusdell’influenzapu` oessereclassificatointretipi: l’influenza A,l’influenza
B e l’influenza C ([22]). Il primo ` e il principale patogeno umano, associato ad
epidemie e pandemie, ed ` e la forma pi` u virulenta. Esso a sua volta si suddivide
in diversi sottotipi, ognuno dei quali ` e in grado di essere ospitato da alcune specie
aviarie, mentre si ` e osservato che solo alcuni di essi sono in grado di infettare
11
12 1. L’evoluzione del virus dell’influenza A
anche l’uomo
1
. Il secondo ed il terzo sono patogeni esclusivamente umani, meno
interessanti dal punto di vista epidemico per via della loro inferiore virulenza e dal
momento che al livello evolutivo esibiscono propriet` a molto pi` u comuni. D’ora in
avanti faremo sempre riferimento al virus dell’influenza A.
Dal punto di vista epidemiologico una delle peculiarit` a del virus consiste nel
fatto che la sua diversit` a genetica ad un dato istante, frutto dell’equilibrio fra la
proliferazione di nuovi ceppi e l’estinzione dovuta alla competizione fra gli stessi,
risulta estremamente limitata. Ci` o si riscontra nel fatto che l’albero filogenetico
dell’influenza (figura 1.1) risulta molto poco ramificato: dei tanti ceppi che coe-
sistono nello stesso periodo, solo uno di questi sopravvive nel tempo (il tronco
dell’albero, appunto), mentre tutte le altre ramificazioni si estinguono entro un
arco di tempo di circa uno o due anni ([7]). L’individuazione dei fattori che deter-
minano la forma dell’albero filogenetico dell’influenza ` e uno degli motivi principali
che spinge gli studiosi a formulare modelli matematici di evoluzione del virus.
Un’altra importante propriet` a inerente l’evoluzione del virus A consiste nel-
l’aggregazione dei vari ceppi in clusters ([24], [28], [17]), cio` e in gruppi di virus
molto simili tra di loro dal punto di vista antigenico, ma piuttosto dissimili da
quelli appartenenti ad altri gruppi. Ogni cluster si osserva per un arco di tempo
mediamente compreso fra i 2 e gli 8 anni e non si assiste mai alla coesistenza di
pi` u clusters: l’insorgere di un nuovo cluster ` e accompagnata dalla scomparsa del
precedente ([28], [8]). Unindividuo che` estatoinfettatodaunceppo contenuto in
uncertoclusterrisultaimmune quasicompletamenteatuttiiceppicontenuti nello
stesso, mentre se si considerano clusters adiacenti nel tempo l’immunit` a scende al
60 / 85 % ([8], [18]) . Inoltre la stagione influenzale associata alla comparsa di
un nuovo cluster presenta un’incidenza maggiore della mortalit` a rispetto alle altre
stagioni influenzali caratterizzate dallo stesso cluster (figura 1.2) ([10], [31]).
Il riconoscimento di un ceppo da parte del sistema immunitario dell’organismo
che ne subisce il contagio dipende dalla configurazione della sequenza nucleotidica
che codifica i suoi antigeni, le proteine di superficie emoagglutinina e neuramidasi.
Diverse osservazioni empiriche mettono in luce l’esistenza di notevoli differenze fra
l’evoluzione genetica e l’evoluzione antigenica del virus: l’efficacia della risposta
immunitaria nel contrastare una specifica variante genetica del virus, simile ad un
altro ceppo che ha infettato l’organismo in precedenza, ` e dipendente dal grado di
somiglianza fra i due ceppi, ma non in modo direttamente proporzionale al nu-
mero di nucleotidi che distinguono le sequenze che li identificano. In particolare,
come messo in luce in [28], sono stati riscontrati casi in cui il numero di mutazioni
fra sequenze appartenenti allo stesso cluster, e quindi allo stesso spazio di immu-
1
Ogni sottotipo ` e contraddistinto da una sigla (es. H3N2) in cui il primo numero specifica
il sottotipo dell’emoagglutinina (H), mentre il secondo specifica il sottotipo della neuraminidasi
(N). Emoagglutinina e neuramidasi sono gli antigeni dell’influenza A e corrispondono a due
proteine presenti nel rivestimento superficiale delle particelle virali
1.1 Aspetti epidemiologici 13
Figura 1.1: (D) Albero filogenetico del virus del morbillo. (E) Albero filogenetico del dominio
HA1 dell’ emoagglutininadel virusdell’influenza A-H3N2 (si tratta della componente
rilevante dell’antigeneprincipale del virus, soggettaa mutazioni rapide e continue nel
tempo). E’ evidente una notevole differenza fra i due alberi filogenetici: quello di
sinistra presenta ramificazioni che perdurano nel tempo, quello di destra presenta
una diversit` a genetica molto limitata. Per approfondimenti si consulti [11], da cui ` e
tratta tale figura.
Figura 1.2: Percentuale mensile di decessi per gli over 65 causati da complicazioni scaturite dal-
l’influenza negli Stati Uniti dal 1968 al 1998 . In tale periodo sono coesistiti paralle-
lamente due sottotipi distinti di influenza A: l’H1N1 e l’H3N2. Nella figural’asterisco
denota la prima stagione dominata dall’H3N2 dopo una transizione di clusters relati-
va a questo sottotipo. Si pu` o osservare la periodicit` a dei picchi dei decessi, cio` e delle
epidemie, e la maggiore altezza dei picchi contraddistinti da un asterisco. La figura ` e
tratta da [16].
14 1. L’evoluzione del virus dell’influenza A
nit` a, ` e sensibilmente maggiore del numero di mutazioni fra sequenze appartenenti
a clusters distinti. Inoltre, sempre in [28], vengono mostrate evidenze empiriche
del fatto che nucletidi in grado di discriminare l’appartenenza delle sequenze ad
alcuni clusters risultano invece irrilevanti nel discriminare l’appartenenza ad altri
clusters. Dunque non esistono nucleotidi “chiave” nel determinare l’appartenenza
di un ceppo ad un certo cluster: ci` o che risulta rilevante ` e invece la presenza con-
temporanea di mutazioni genetiche che occupano locazioni diverse nella sequenza
dei nucleotidi.
Un altro aspetto che contraddistingue l’evoluzione del virus dell’influenza ` e la
possibilit` a che un ceppo appartenente ad un sottotipo molto diverso da quelli cir-
colanti fino ad un certo momento faccia la sua comparsa nell’uomo in seguito a un
riassortimento fraivirusanimalieivirusumani,oppureinseguitoallatrasmissio-
ne diretta dall’animale all’uomo. Se quando ci` o avviene il virus mutato` e in grado
di trasmettersi dall’uomo all’uomo, esso pu` o essere in grado di diffondersi in modo
estremamente rapido su scala mondiale, dal momento che il sistema immunitario
di ogni individuo viene colto completamente impreparato: si parla in questo caso
di pandemia. Una pandemia` e associata alla comparsa di una nuova successione di
clusters di ceppi appartenenti alsottotipo che con essa si` ediffuso, laquale, spesso
(ma non sempre [4]) prende il posto della successione di clusters appartenenti al
sottotipo che predominava prima della pandemia. L’ultima pandemia ` e avvenuta
nel 2009 in seguito alla trasmissione del virus influenzale A-H1N1 dal suino all’uo-
mo, ma fortunatamente ` e stata caratterizzata da un tasso di mortalit` a basso, se
confrontato a quello di altre pandemie avvenute nel XX secolo.
Oltre alle pandemie, l’epidemiologia del virus dell’influenza A ` e caratterizzata
dall’insorgenzadiepidemie stagionali: come` enoto,ogniannoilnumerodipersone
infette dal virus presenta un picco in un certo periodo dell’inverno. Non ` e com-
pletamente chiaro in che modo ed in che misura il sopraggiungere della stagione
freddaedilconseguentecambiamentonelleabitudinidellepersonesiaresponsabile
di tale fenomeno.
1.2 I modelli SIR 15
Figura 1.3: Schematizzazione di una successione di clusters di ceppi. In seguito ad una pande-
mia ceppi appartenenti ad un determinato sottotipo vengono rimpiazzati da ceppi
appartenenti ad un nuovo sottotipo.
1.2 I modelli SIR
I modelli SIR sono dei modelli matematici sviluppati con lo scopo di descrivere
ladiffusione di unamalattiacontagiosa traicomponenti diuna certa popolazione.
Ci` o che contraddistingue tali modelli ` e la suddivisione della popolazione nei tre
seguenti gruppi:
null le persone sane e sensibili al contagio;
null le persone infette e quindi contagiose;
null lepersoneguarite,cio` elepersonechehannocontrattolamalattiainpassato,
che non possono contrarla nuovamente e che non sono pi` u contagiose.
Il numero di individui appartenenti ad ogni gruppo viene generalmente indicato
rispettivamente con S (susceptible), I (infected) ed R (recovered) e dipende na-
turalmente dal tempo. Un semplice esempio di modello SIR dotato di dinamica
vitale (nascita e morte naturale degli individui) e caratterizzati da una popolazio-
ne costante ` e quello in cui l’evoluzione temporale di queste tre variabili` e descritta
16 1. L’evoluzione del virus dell’influenza A
dalle seguenti equazioni differenziali:
nullnull
nullnull
= nullnull null nullnull null null
null
null
null (1.1a)
nullnull
nullnull
= null
null
null
null null (null +null )null (1.1b)
nullnull
nullnull
= nullnull null nullnull (1.1c)
in cui null rappresenta il tasso di nascita, uguale al tasso di morte, null ` e il fattore
di contagio e null ` e il tasso di guarigione. Secondo questo modello la probabilit` a
Figura 1.4: Schematizzazione di un modello SIR dotato di dinamica vitale.
che un singolo individuo sano contragga la malattia ` e quindi pari a null
null
null
, dove null ` e
il prodotto di due fattori, null = null nullnull . Il primo fattore, null , rappresenta il numero
di individui con cui in media ogni persona entra in contatto in un certo periodo;
il secondo, null , rappresenta la probabilit` a che avvenga il contagio tra due persone
che hanno avuto un contatto. Verificando che la somma dei secondi membri delle
precedenti equazioni differenziali ` e nulla, si evince che la popolazione totale del
sistema rimane costante nel tempo,
null (null )+null (null )+null (null ) =null (null ) =nullnullnullnullnull (1.2)
per cui ` e possibile studiare l’evoluzione di solo due delle tre variabili I(t), S(t) ed
R(t), dal momento che ilvalore della terza variabile risulta univocamente determi-
nato dalle altre. Il comportamento asintotico del sistema ` e determinato dal valore
del coefficiente
null
0
=
null
null +null
null (1.3)
1.3 Un modello di evoluzione dell’influenza 17
Sipu` oinfattidimostrareche,percondizioniinizialinull (0)null 0,null (0)null 0ednull (0)null 0,
se null
0
null 1 la malattia verr` a prima o poi completamente debellata,
lim
null null +null (null (null )nullnull (null )nullnull (null ))= (nullnull 0null 0)null (1.4)
mentresenull
0
null 1ilnumerodiinfettitendeasintoticamenteadunvalorestazionario
non nullo,
lim
null null +null (null (null )nullnull (null )nullnull (null ))=
null null
null
0
null
null
null
(null
0
null 1)nullnull
null
null
(null
0
null 1)null
null null (1.5)
Naturalmente ` e possibile immaginare diverse varianti del modello precedente: ad
esempio si pu` o ipotizzare che il fattore di contagio sia dipendente dal tempo come
conseguenza del cambiamento delle abitudini delle persone dovuto ai cambiamen-
ti climatici stagionali; oppure si pu` o considerare un modello in cui l’immunit` a
acquisita dopo la contrazione della malattia sia solo temporanea:
null nullnull null nullnull null nullnull nullnull
In generale i modelli di evoluzione del virus dell’influenza A sono ben pi` u com-
plessi del modello presentato nel precedente esempio. Infatti, affinch´ e essi possano
riprodurre le peculiarit` a della diffusione del virus al livello epidemiologico, quali
la periodicit` a delle epidemie, la coesistenza di pi` u ceppi nel corso di una stessa
stagione influenzale, l’organizzazione dei ceppi in clusters o l’albero filogenetico
poco ramificato, essi devono necessariamente tener conto di aspetti altrettanto
fondamentali riguardanti l’evoluzione del virus al livello microbiologico, come ad
esempio l’interazione con il sistema immunitario attraverso il meccanismo della
cross immunit` a o la proliferazione dei nuovi ceppi e la loro coesistenza.
1.3 Un modello di evoluzione dell’influenza
In questo paragrafo viene descritto uno dei numerosi modelli di evoluzione
del virus dell’influenza A proposti in letteratura scientifica, il modello [16]. Esso
riconduce l’emergenza delle propriet` a epidemiologiche del virus alla suddivisione
dello spazio delle sequenze in “clusters” e, quindi, alla corrispondenza non lineare
fra diversit` a genetica e diversit` a antigenica.
Nel paragrafo 1.1 ` e stato messo in luce il fatto che una delle peculiarit` a del-
l’evoluzione dell’influenza A consiste nella sua capacit` a di mutare rapidamente i
suoi antigeni eludendo in questo modo le difese immunitarie. Tale aspetto ` e senza
dubbio essenziale per quanto riguarda l’emergenza delle propriet` a che contraddi-
18 1. L’evoluzione del virus dell’influenza A
stinguono l’epidemiologia del virus e deve dunque essere tenuto in considerazione
nei modelli matematici di evoluzione dell’influenza.
E’ stato inoltre spiegato che il riconoscimento del ceppo specifico da parte del
sistema immunitario dell’organismo che ne subisce il contagio ` e determinato dalla
configurazione della sequenza nucleotidica che codifica i suoi antigeni, le proteine
di superficie emoagglutinina e neuramidasi. In molti modelli (ad esempio [29]
e [9]) tale sequenza viene modellizzata con una sequenza binaria e la diversit` a
genetica fradue ceppi distinti viene quantificata conil numero di bitche occupano
la stessa posizione e che assumono un valore diverso nelle due sequenze (distanza
di Hamming).
Nel paragrafo 1.1 ` e stato spiegato che la capacit` a del sistema immunitario di
riconoscere un ceppo simile ad un ceppo da cui l’organismo` e stato gi` a infettato in
passatonondipende dalnumerototaledimutazionifraleduesequenze, madipen-
de dalla presenza contemporanea di mutazioni genetiche che occupano locazioni
diverse nella sequenza nucleotidica. Sulla base di ci` o in [16] viene proposto un
modello in cui lo spazio delle sequenze risulta a priori suddiviso in specifici insiemi
(“neutral networks”, reti neutre). Si assume che ogni volta che un individuo ven-
ga contagiato, egli acquisisca automaticamente un grado di immunit` a totale verso
tutte le sequenze virali contenute nell’insieme a cui appartiene il ceppo da cui ` e
stato infettato. Dal momento che l’appartenenza di una sequenza virale ad una
specifica rete neutra dipende dalla configurazione dei suoi bit, il riconoscimento di
unnuovo ceppodipende solodallapresenza contemporanea dispecifiche mutazioni
rispetto alle sequenze che hanno infettato l’organismo in passato.
Tale modello si basa su una dinamica SIR distinta per ognuno di questi in-
siemi: ogni individuo pu` o trovarsi nello stato null
null
se non ` e mai stato infettato da
alcun virus contenuto nel cluster null , nello stato null
null
se ` e stato infettato da un virus
contenuto in tale cluster o nello stato null
null
se ` e stato gi` a infettato da uno dei virus
contenuti in quel cluster e, quindi, ha acquisito un’immunit` a totale verso tutte le
sequenze virali contenute nello stesso. La dinamica SIR adottata nel modello ` e
ben pi` u complessa di quella del semplice esempio proposto nel paragrafo prece-
dente. L’evoluzione temporale delle variabili del modello ` e descritta dalle seguenti
equazioni differenziali:
nullnull
null
nullnull
= null
null
null null null
null
null
null
null
null
null null =1
[null (null )null
null
+nullnull
null
]null
nullnull
null
null
null
(1.6a)
nullnull
null
nullnull
= [null (null )null
null
+nullnull
null
]
null
null
null
null (null
null
+null )null
null
(1.6b)
1.3 Un modello di evoluzione dell’influenza 19
Innanzi tuttoil fattorenull dipende daltempo: infattisi ritiene che con l’arrivodella
stagione invernale latendenza delle persone atrascorrere pi` utempo inposti chiusi
elacapacit` adelvirusdisopravviverepi` ualungoatemperaturepi` ubassecomporti
un incremento della probabilit` a di contagio. Inoltre nel modello viene introdotto
un fattore null che rappresenta l’arrivo di nuovi ceppi da altre aree geografiche,
senza il quale nel corso del periodo estivo il patogeno si estinguerebbe. Il termine
null
null
rappresenta la frazione delle sequenze provenienti da altre aree geografiche che
appartengono alla rete neutra null ; per semplicit` a le aree geografiche esterne non
vengono simulate dinamicamente, ma si assume che le sequenze virali da esse
provenienti corrispondano a quelle presenti nella precedente stagione influenzale.
Per quanto riguarda gli altri parametri del modello, null
null
` e il tasso di morte, null
null
` e il
tasso di nascita, null
null
e null
null
sono rispettivamente il numero di individui che sono gi` a
stati infettati da uno dei virus contenuti nel cluster null ed il numero di individui
che non sono mai stati infettati da alcuno di essi e null ` e il tasso di guarigione. Il
parametro null
nullnull
rappresenta il grado di immunit` a che l’individuo acquisisce verso
ceppi contenuti nel cluster null dopo essere stato infettato da un ceppo contenuto nel
cluster null . Come ` e stato detto, i termini null
nullnull
sono pari ad uno, dal momento che il
gradodiimmunit` a` etotalepersequenze viraliappartenenti allastessa reteneutra;
al contrario gli altri termini sono in generale compresi fra 0 ed 1. Non rientra nei
nostri scopi soffermarci su ulteriori dettagli inerenti le dinamiche del modello e
la struttura delle reti neutre. Ci` o che si vuole sottolineare ` e che esso riproduce
sostanzialmente tutte le propriet` a fondamentali dell’evoluzione del virus, quali la
presenza di epidemie stagionali, la suddivisione temporale in clusters, il maggior
numero di decessi nel corso di epidemie associate all’insorgere di un nuovo cluster
ed infine l’albero filogenetico poco ramificato tipico dell’influenza.
In molti altri modelli, come ad esempio [6] e [29], per contrastare la crescente
diversit` a virale si assume l’esistenza di un periodo di immunit` a totale verso tutti
i ceppi in seguito all’infezione. Il modello appena presentato mostra invece che
tale assunzione non ` e di per s´ e necessaria e che l’emergere delle propriet` a epide-
miologiche dell’influenza, ed in particolare la limitata ramificazione del suo albero
filogenetico, ` e riconducibile alla suddivisione dello spazio delle sequenze in “clu-
sters” e, quindi, alla corrispondenza non lineare fra diversit` a genetica e diversit` a
antigenica.
20 1. L’evoluzione del virus dell’influenza A