Analisi per la valutazione della stabilità dei farmaci

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organismo che si propone di armonizzare i requisiti tecnici per la registrazione 
di prodotti farmaceutici fra tre paesi: U.E., Giappone, U.S.A.  
Le “Guidelines” ICH forniscono i protocolli da seguire negli studi sulla 
stabilità di una “New Chemical Entity”.  Dai dati generati nel corso di tali studi 
è possibile ricavare indicazioni sulle condizioni di conservazione, sul periodo 
di “retest” per i principi attivi, sul periodo di validità (shelf-life) per i prodotti 
farmaceutici, tali da garantirne le specifiche di qualità, efficacia e sicurezza.  > ≅1   
Obiettivo che uno studio di stabilità si prefigge è di fornire evidenza su come la 
qualità di un principio attivo possa variare sotto l’influenza di fattori quali: 
tempo, temperatura, umidità e luce, determinando la stabilità intrinseca della 
molecola attraverso l’identificazione delle vie di formazione dei prodotti di 
degradazione (ossidazione, idrolisi, racemizzazione, ecc.). 
Il lavoro sviluppato e discusso in questa tesi si propone di illustrare 
l’applicazione di un nuovo metodo di valutazione della stabilità dei farmaci e 
delle forme farmaceutiche, con particolare riferimento ai fenomeni di 
racemizzazione.   
L’adrenalina è stata impiegata quale modello di studio al fine di valutare la 
precisione, l’accuratezza e la robustezza del metodo. 
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1.1  Stabilità dei farmaci 
Partendo dal presupposto che non esistono farmaci (e conseguentemente 
preparati farmaceutici) assolutamente stabili in quanto le condizioni 
ambientali, i mezzi e le tecniche di produzione, la stessa natura della forma 
farmaceutica utilizzata ne condizionano la stabilità nel tempo, si può definire 
detta stabilità come il periodo che intercorre tra il momento della preparazione 
del farmaco ed il momento in cui la sua potenza non appare ridotta di un valore 
superiore al 10%.   
Tale definizione presuppone però che i prodotti di degradazione siano 
identificati e privi di qualsiasi effetto, in caso contrario bisognerà considerare 
un farmaco stabile solo fintanto che esso non è soggetto ad alterazioni d’alcun 
tipo. > ≅2   
Secondo la Farmacopea Ufficiale Italiana, “la perdita d’attività di un 
medicamento non è ammessa oltre i limiti in cui l’effetto biologico o 
terapeutico si modifica, ovvero si ha un cambiamento della tossicità in 
generale”.  > ≅3   
E’ ben noto infatti che l’instabilità di un principio attivo non soltanto può 
alterarne le proprietà organolettiche ma, cosa ben più grave, anche inficiarne 
l’attività farmacologica e determinare la comparsa di effetti non desiderati.         
E’ quindi di vitale importanza garantire mediante dimostrazione che il 
preparato medicinale, nella dose e forma utilizzate, sia sicuramente efficace ed 
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innocuo per la salute del consumatore; ciò comporta la necessità di conoscere 
le alterazioni che esso può subire, nonché di prevedere l’influenza che i diversi 
fattori esercitano sul decorso di queste reazioni.  I fattori che condizionano la 
stabilità di un medicamento sono di natura fisica, chimica e biologica: il tempo 
di conservazione, la temperatura, il pH, la luce, il veicolo, il contenitore, 
l’umidità, l’ossidazione, la contaminazione biologica, le incompatibilità con 
sostanze associate. > ≅4   
Il tempo per il quale un prodotto si mantiene inalterato può variare 
notevolmente: da pochi giorni per alcune soluzioni acquose idrolizzabili a 
svariati anni per taluni farmaci in forma di compresse.  E’ comunque 
opportuno valutare il tempo in funzione delle condizioni di conservazione, 
della temperatura, del pH, della concentrazione e di altri fattori. 
E’ noto che gradienti di temperatura influenzano criticamente la stabilità fisica, 
chimica e biologica dei farmaci e delle forme farmaceutiche finite; ad esempio 
un aumento di temperatura può provocare il rammollimento o la fusione di 
preparati solidi, mentre una sua diminuzione può provocare il congelamento di 
fasi acquose (come ad esempio nelle emulsioni).  > ≅5   
Con l’aumento della temperatura la maggior parte delle reazioni aumenta di 
velocità; in linea generale per qualunque sistema la velocità di reazione 
aumenta da due a quattro volte per ogni incremento di temperatura di 10 °C, 
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rapporto che diventa minore a temperature via via maggiori (legge di         
Van’t Hoff). 
Molto importante dal punto di vista pratico è la conoscenza del “coefficiente di 
temperatura per 10 °C” o “Q 10”, che indica in quanto meno tempo una 
reazione decorre per un aumento di 10 °C di temperatura. 
Questo coefficiente di temperatura è compreso per molti farmaci tra 2 e 3, 
secondo il meccanismo fisico o chimico che è alla base del processo di 
degradazione. 
Il modo in cui la velocità di reazione dipende dalla temperatura ha conseguenze 
di grande importanza ai fini della prevenzione di eventuali alterazioni. 
E’ infatti possibile aumentare notevolmente la stabilità di talune preparazioni 
farmaceutiche riducendo la temperatura di conservazione, per esempio 
passando dalla temperatura ambiente a quella di un frigorifero. 
Anche il pH è un fattore determinante agli effetti della stabilità di un 
medicamento; ciò vale non soltanto per reazioni di tipo idrolitico (in genere 
soggette ad una catalisi specifica acido-base), ma anche per quelle di tipo 
ossidativo, di racemizzazione, ecc.  
Ogni sostanza ha un pH ottimale al quale la sua stabilità è massima; così 
quando il minimo di decomposizione, cioè il massimo di stabilità, per un dato 
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composto si raggiunge a pH = 7 significa che l’effetto degli ioni H
+ 
e OH
- 
è 
praticamente equivalente. 
Quando invece il massimo di stabilità si trova a campi acidi (pH < 7) significa 
che l’effetto degli ioni OH
-
 è più nocivo (come per l’acido acetilsalicilico e per 
la maggior parte dei farmaci soggetti a degradazioni idrolitiche), e viceversa. 
 E’ essenziale perciò assicurare, mediante l’impiego di soluzioni tampone 
accuratamente scelte, il mantenimento dei limiti ottimali di pH che 
garantiscano la maggiore stabilità e, nello stesso tempo, la migliore azione 
biologica del farmaco. 
Anche la scelta del veicolo condiziona notevolmente la stabilità di una 
preparazione, ad esempio l’acqua è spesso causa di reazioni idrolitiche e, in 
virtù dell’ossigeno atmosferico che contiene disciolto in quantità più o meno 
apprezzabili, anche di fenomeni ossidativi. 
Fondamentale è il tipo di contenitore utilizzato per la conservazione che deve 
fornire garanzia di protezione del farmaco dagli agenti esterni quali l’umidità, i 
gas, i solventi, gli aromi, la luce. 
L’interazione del farmaco con l’ambiente può infatti provocare degradazioni 
ossidative a causa dell’ossigeno atmosferico, fotolisi o polimerizzazione 
innescate dalla luce, idrolisi per azione dell’umidità dell’aria. 
Il materiale di confezionamento deve inoltre essere chimicamente e fisicamente 
inerte nei confronti del farmaco onde evitare fenomeni di migrazione 
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contenitore-contenuto, adsorbimento di principi attivi o conservanti da parte 
del contenitore, estrazione di particelle da parte del contenuto. 
Un’altra possibile causa d’instabilità di un preparato medicinale va ricercata 
nelle incompatibilità che possono aversi tra i diversi medicamenti associati in 
una stessa forma farmaceutica o tra i medicamenti e gli eccipienti; tali 
interazioni conducono a modificazioni imprevedibili in base alla natura delle 
sostanze prese singolarmente e, ovviamente, indesiderate. 
In definitiva l’instabilità rappresenta il fattore limitante la conservabilità di un 
farmaco, che resterà quindi limitata a quel periodo entro il quale le 
caratteristiche della particolare formulazione in termini di attività, tossicità, 
uniformità, biodisponibilità ecc., restano immutate ovvero variano entro limiti 
stabiliti. 
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1.2  Alterazioni dei farmaci 
Le formulazioni farmaceutiche possono considerarsi miscele di sostanze 
fisicamente e chimicamente reattive, pertanto le loro caratteristiche possono 
modificarsi sia per azione intrinseca dei componenti sia per interazione con 
agenti esterni.  Tali interazioni sono responsabili di modifiche fisiche, chimiche 
e microbiologiche della forma farmaceutica. 
 
1.2.1  Alterazioni fisiche 
Le principali conseguenze dell’instabilità fisica di un farmaco consistono in: 
variazioni organolettiche della preparazione; inadeguatezza della forma 
farmaceutica a garantire uniformità di dosaggio; modifiche nella 
biodisponibilità del farmaco. 
Tra le alterazioni d’ordine fisico interessano soprattutto quelle che possono 
instaurarsi in determinate forme farmaceutiche del prodotto finito, sia esso allo 
stato solido, semisolido o liquido.  
In forme farmaceutiche solide e semisolide può, ad esempio, verificarsi una 
variazione dello stato di aggregazione e di dispersione delle particelle che 
modifica la velocità di dissoluzione del preparato, oppure una variazione del 
grado di durezza e di consistenza con conseguente modifica del tempo di 
disaggregazione e/o della velocità di rilascio del principio attivo con ovvie 
conseguenze sulla biodisponibilità di quest’ultimo. 
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Nel caso di preparazioni farmaceutiche allo stato liquido o semiliquido, una 
perdita d’acqua per evaporazione può causare l’allontanamento dei costituenti 
volatili ed una variazione della solubilità dei componenti la preparazione, con 
conseguenti fenomeni di precipitazione, variazione delle caratteristiche 
reologiche, della consistenza e del titolo. 
Di converso l’assorbimento d’acqua (igroscopicità) può provocare anch’esso 
una variazione delle caratteristiche reologiche e della consistenza della 
preparazione, ed anche esporre i componenti a fenomeni di degradazione nel 
caso in cui questi sono incompatibili con l’acqua.   
Nel caso di preparazioni bifasiche quali sospensioni, emulsioni e soluzioni 
colloidali, possono aversi perdite d’omogeneità a causa di fenomeni di 
flocculazione, smescolamento, sedimentazione, coalescenza. > ≅6   
Fenomeni di crescita cristallina possono verificarsi in condizioni di 
supersaturazione conseguenti a sbalzi termici oppure in presenza di forme 
cristalline metastabili o di solidi dispersi in grado di adsorbirsi sulla superficie 
dei cristalli e fungere da nuclei per la formazione di strutture più grossolane. 
Va menzionata infine la possibile esistenza di modificazioni cristalline 
differenti dello stesso composto, fenomeno noto come polimorfismo e comune 
a molte sostanze.   
E’ stato dimostrato che per ragioni termodinamiche la velocità di dissoluzione, 
e conseguentemente la biodisponibilità, possono essere significativamente 
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influenzate dalla particolare struttura polimorfa presente nella formulazione.  
Pare, infatti, che le modificazioni polimorfe metastabili (con alta             
energia d’attivazione) abbiano migliore solubilità rispetto alle forme stabili  > ≅7  
e questo è stato dimostrato per diversi composti provvisti d’attività 
farmacologica, quali ad esempio il metilprednisolone  > ≅8  > ≅9 , il       
fenilbutazone > ≅10 , il cloramfenicolo.  > ≅11    
Tra le alterazioni di ordine fisico rientrano anche quelle provocate dalle 
radiazioni elettromagnetiche, la cui azione è regolata da due leggi 
fondamentali: 
1. Legge di Grotthus (1818): l’irraggiamento può agire solo se le 
radiazioni stesse sono assorbite da parte di gruppi cromofori. 
2. Legge di Einstein (1908): l’alterazione considerata, corrispondente ad 
una reazione chimica, necessita di un certo apporto di energia che deve 
avere, al minimo, un certo valore limite. 
 
1.2.2  Alterazioni chimiche 
L’instabilità chimica di un prodotto farmaceutico ha indubbie ripercussioni su 
efficacia e sicurezza della terapia, potendo essa comportare una diminuzione 
del contenuto in principio attivo e/o modifiche della biodisponibilità. Può 
verosimilmente verificarsi anche un incremento della tossicità del preparato a 
seguito della formazione di prodotti di degradazione di diversa natura.