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Introduzione
La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso
centrale (CNS) caratterizzata dalla sintesi intratecale persistente di immunoglobuline,
principalmente IgG oligoclonali, e dal reclutamento di linfociti T attivi e macrofagi nel sistema
nervoso centrale(Franciotta et al.,2008).
Questa patologia è considerata da molti essere una malattia autoimmune multifattoriale non
ascrivibile a un singolo fattore genetico o ambientale(Hauser et al.,2006). E’ considerata una
malattia demielinizzante e neurodegenerativa in quanto sia ha la perdita di mielina che il danno
assonale sono osservabili nelle lesioni in corso di SM. Il danno a carico del SNC è rappresentato
dalla demielinizzazione che consiste nella scomparsa della mielina, la sostanza fondamentale della
guaina che riveste gli assoni delle fibre nervose.(Fig.1) Nel SNC, la mielina viene prodotta dagli
oligodendrociti e risulta costituita da lamelle lipidiche sovrapposte che formano manicotti
interrotti da nodi, i nodi di Ranvier . La mielina è fondamentale nella trasmissione degli impulsi
nervosi poiché, attraverso un meccanismo di tipo “saltatorio” da un nodo di Ranvier all’altro,
rende la conduzione dello stimolo lungo la fibra nervosa più rapida ed efficace rispetto alle fibre
non mielinizzate (Morell e Quarles, 1999). La progressiva degradazione della mielina in diversi
punti del SNC tipica della SM si esprime con manifestazioni cliniche di estrema variabilità dato che
la distruzione delle guaine mieliniche rallenta o blocca la trasmissione degli impulsi nervosi lungo
le fibre del cervello e del midollo spinale (Compston e Coles, 2002).
Figura 1: Assone normale e assone demielinizzato.
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Le aree della sostanza bianca interessate dal processo di rimozione del rivestimento mielinico delle
fibre nervose prendono il nome di “placche” di demielinizzazione che rappresentano il substrato
anatomo-patologico della SM. Queste lesioni presentano una forma irregolare, più spesso
ellissoidale, con l’asse maggiore centrato su una venula ed una distribuzione multifocale
(Noseworthy et al., 2000). Le “placche” di demielinizzazione hanno una distribuzione topografica
preferenziale perché si localizzano con maggior frequenza a livello della sostanza bianca situata
attorno ai ventricoli laterali, nel tronco-encefalico, nel cervelletto e nel midollo spinale e possono
estendersi anche in corrispondenza della sostanza grigia (Fig.2) (Noseworthy et al., 2000).
Figura 2: Placche di demienilizzazione
Comunemente colpisce giovani adulti ed è più frequente nelle donne rispetto agli uomini. Dal
punto di vista clinico è caratterizzata dalla disseminazione nello spazio e nel tempo di ricadute,
anche chiamate attacchi clinici o esacerbazioni, le quali consistono nella comparsa di segni e
sintomi neurologici. Infatti, in corso di SM, le ricadute tipicamente colpiscono differenti sistemi
funzionali del SNC (disseminazione nello spazio) in diversi periodi di tempo separati da fasi di
recupero e remissione (disseminazione nel tempo) (Compston e Coles, 2002). L’espressione clinica
della malattia è molto variabile, ma generalmente vengono riconosciuti tre principali decorsi
(Noseworthy et al., 2000; Compston e Coles, 2002). Circa l’80% dei pazienti affetti da SM inizia con
un decorso recidivante-remittente (RR) caratterizzato da esacerbazioni acute autolimitanti seguiti
da periodi di stabilità clinica e in alcuni pazienti, questa evolve in una fase secondariamente
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progressiva (SP) caratterizzata da un progressivo peggioramento delle funzioni neurologiche non
correlati ad attacchi acuti. Meno frequentemente (20%), l’esordio clinico è caratterizzato da una
forma primariamente progressiva (PP) che consiste in un lento e inesorabile deterioramento delle
condizioni cliniche in assenza di attacchi acuti. La diagnosi della sclerosi multipla avviene secondo
criteri clinici che sono stati ripetutamente modificati negli ultimi anni, essenzialmente richiede
oltre alla presenza dei sintomi clinici la presenza di lesioni tipiche nella risonanza magnetica e la
presenza delle cosiddette 'bande oligoclonali', segno della produzione di autoanticorpi nel liquor
cerebrospinale. In particolare, più del 95% dei pazienti, mostra lesioni multifocali nella sostanza
bianca periventricolare alla risonanza magnetica (RM) con o in assenza di somministrazione di
mezzo di contrasto. Inoltre, in più del 90% dei casi, nel liquido cerebrospinale (LCS o liquor), ma
non nel corrispondente siero, sono identificabili all’esame dell’isoelettrofocusing (IEF) bande
oligoclonali (BO) di immunoglobuline G (IgG), le quali riflettono una sintesi intratecale di anticorpi
sostenuta da pochi cloni di plasmacellule sequestrate nel SNC (McDonald et al., 2001; Polmann et
al., 2005).
Network del sistema immunitario nel SNC
Il sistema nervoso centrale è uno specializzato microambiente immunologico che influenza la
risposta immunitaria degli antigeni locali. Il parenchima neuronale composto dalla sostanza grigia
e dalla sostanza bianca, viene qualificato come un sito immune privilegiato perché privo di cellule
dendritiche e vie linfatiche ed è inoltre schermato dalla barriera emato-encefalica (BEE). Il
compartimento ventricolare-menigeo comprende i ventricoli e lo spazio sub aracnoideo ripieno di
liquido cerebrospinale e l’associato plesso corioideo e meningi, i quali contengono popolazioni
residenti di macrofagi e cellule dendritiche, rappresentano dei siti dove l’immuno-sorveglianza del
SNC è routinamente eseguita. In condizioni fisiologiche i linfociti possono migrare dal sangue nel
liquido cerebrospinale andando a riempire i ventricoli e lo spazio sub aracnoideo attraverso le
venule post-capillari delle leptomeningi. Durante eventi infiammatori del sistema nervoso
centrale,un largo numero di cellule immunitarie possono accumularsi nel liquido cerebrospinale e
nelle meningi e attraverso la barriera emato-encefalica entrare nel parenchima. Anomalie delle
cellule B rappresentano un segno della SM . Queste anomalie possono includere:
- elevati livelli di immunoglobuline prodotte all’interno del SNC (produzione intratecale);
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- presenza di BO IgG (le quali sono Ig con sconosciuta ma ristretta specificità probabilmente
prodotte da un ristretto numero di cloni di cellule B);
- accumulo di linfociti B e plasmacellule nel LCS e nelle lesioni tipiche di SM;
- deposito di anticorpi e di complemento attivato legato alla mielina danneggiata (Colombo et al.,
2000; Baranzini et al., 1999; Storch, 1998).
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Figura 3. Sintesi intratecale di anticorpi
La produzione intratecale di anticorpi contro antigeni cerebrali, è stata dimostrata anche in
pazienti con altre malattie infiammatorie a carico del SNC e sembrano ricoprire un ruolo in diversi
disordini neurologici. Il traffico di linfociti B nel SNC si pensa sia regolato dall’espressione di
molecole di adesione sulle cellule B, dal rilascio di metalloproteasi, e che sia guidato da diverse
chemochine le quali controllano la migrazione attraverso l’endotelio della barriera. Linfociti B
naive IgM+ e IgD+ incontrano il loro specifico antigene nell’area T cellulare degli organi linfoidi
secondari. Qui, seguendo un’attivazione che dipende dai linfociti T, i linfociti B naive danno luogo a
quella che viene definita reazione del centro germinativo, differenziando in centroblasti
proliferanti e successivamente in centrociti. I centrociti competono fra loro per legare l’antigene
che viene presentato dalle cellule dendritiche, guidando così la maturazione dell’affinità della
risposta anticorpale. I centrociti selezionati, differenziano poi in cellule di memoria, plasmacellule
o plasmablasti . L’espansione clonale dei linfociti B è stata evidenziata nel LCS e nelle lesioni
tipiche di SM. Centroblasti e centrociti si trovano solamente nei centri germinativi dei follicoli degli
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organi linfoidi secondari e la loro presenza nel LCS suggerisce la presenza di una reazione del
centro germinativo anche nel SNC con conseguente propagazione nel LCS (Uccelli et al., 2005).
Figura 4. Migrazione transendoteliale di cellule immunitarie nel sistema nervoso centrale infiammato.
L’accumulo di linfociti B nel SNC,potrebbe contribuire alla patogenesi della SM attraverso
differenti meccanismi tra cui:
- fissazione del complemento;
- presentazione dell’antigene;
- produzione di citochine pro infiammatorie.
Nelle infezioni croniche e nelle malattie autoimmuni, il tessuto bersaglio spesso contiene
microstrutture linfoidi, le quali assomigliano ad organi linfoidi secondari e si pensa che possano
sostenere la risposta immunitaria locale contro antigeni esogeni o appartenenti al “self”.
Questi follicoli potrebbero rappresentare la maggior fonte di plasmacellule che si accumulano
nelle lesioni in corso di SM, le quali sono sempre associate ad alti livelli di cellule B e plasmacellule
infiltranti attorno ai vasi sanguigni intraparenchimali. E’ plausibile che queste strutture sostengano
la produzione intratecale di anticorpi in corso di SM promuovendo così processi autoimmuni
(Figura 5) (Uccelli et al., 2005).
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Figura 5. Accumulo di cellule B naive, centroblasti, centrociti, cellule B di memoria e plasmacellule nel SNC.
Processi autoimmuni nella sclerosi multipla
L’inizio dell’autoimmunità si verifica quando si perde tolleranza verso gli antigeni
“self”,fenomeno che ha affascinato gli immunologi per oltre un secolo. Tuttavia la precisa eziologia
delle principali patologie autoimmuni umane rimane largamente inspiegabile così come è ancora
del tutto non chiaro il processo immunogeno (Urs Christen and Matthias G von Herrath.,2004). I
linfociti B tradizionalmente sono stati implicati nella SM per la loro abilità di produrre anticorpi
patogenici o autoanticorpi che possono distruggere i tessuti attraverso il reclutamento di
macrofagi che esprimono il recettore Fc e attraverso l’attivazione del pathway del complemento.
Risultati di analisi istologiche indicano che questi anticorpi possono avere un ruolo importante
nella formazione delle placche e nella demielinizzazione in pazienti con sclerosi multipla.(Gay et
al.,1991)(Breij et al.,2008).La sclerosi multipla è considerata una malattia autoimmune mediata da
un attacco combinato dell’immunità innata e di quella acquisita diretto contro le proteine della
mielina e dovuto alla mancata tolleranza immunitaria verso il “self” (Hemmer et al., 2002;
Hemmer et al., 2004; Sospedra e Martin, 2005). E’ largamente accettato che la malattia possa
essere iniziata dai linfociti T-helper CD4+ di tipo 1(Th1) secernenti citochine pro-infiammatorie
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