9
Fig 1.2 Equilibri di ionizzazione del sildenafil e probabili siti di ionizzazione ipotizzati per la molecola
(lettere A, B, C, D, E) [1]
§ 1.1 Sildenafil e doping
La farmacodinamica relativa alla molecola di sildenafil comprova come essa abbia un
effetto a livello cardio-vascolare, permettendo ai vasi sanguigni di rilassarsi e dilatarsi a
causa dell inibizione dell enzima PDE-5 e conseguen te aumento della concentrazione di
cGMP. Questo effetto ha reso la sostanza interessa nte non solo nel favorire l erezione
peniena, utilizzo per il quale Ł commercializzata, ma anche dal punto di vista del doping
sportivo: la dilatazione dei vasi sanguigni infatti, aumenta la capacit di trasporto di sangue
ossigenato ai tessuti migliorando di molto la resistenza fisica degli atleti. In sport che
avvengono in condizioni di scarsa ossigenazione, quali l alpinismo, si verifica una
contrazione dei vasi ematici dei polmoni che determina ipertensione polmonare con
riduzione dello scambio di gas e ipossiemia. E stato dimostrato [3] come il sildenafil porti
ad un miglioramento delle prestazioni sportive in altitudine e anche a livello del mare in
condizioni di ipossia. "Essenzialmente, ti permette di competere al livello del mare come se
avessi una capacit aerobica da alta quota " afferma Kenneth W. Rundell, il direttore del
"Human Performace Laboratory" di Marywood. Presso la Marywood University Ł infatti in
atto uno studio, finanziato dalla Agenzia Mondiale Anti Doping (WADA) che prevede la
somministrazione di Viagra a giovani atleti, al fine di accertare se la famosa pillola blu
possa essere annoverata tra i farmaci dopanti ed inserita nella lista delle sostanze proibite
10
[4]. Attualmente il sildenafil non Ł presente nella lista WADA; questo fa s che non venga
ricercato nell ambito dei controlli anti-doping e non vi Ł modo dunque di sapere quanto sia
effettivamente diffuso.
Se per , da una parte non si sono ancora verificati casi conclamati di doping da Viagra in
sport umani, cos non Ł per quanto concerne l ippica. Nel Maggio 2005 un inchiesta della
Procura di Napoli ha portato infatti alla chiusura a Marigliano di un ippodromo clandestino
di 30.000 metri quadrati e al sequestro di migliaia di farmaci ad azione anabolizzante e
non, tra cui anche il Viagra. L inchiesta, allargata anche ad altre regioni, tra le quali Emilia
Romagna e Sicilia, ha portato alla scoperta di irregolarit nel mondo dell ippica e di casi di
scommesse clandestine. Gli investigatori dei Nas, in una dichiarazione rilasciata a La
Repubblica nel febbraio 2006, hanno sottolineato i l rischio per la salute, soprattutto dei
bambini e degli ammalati, dovuto al fatto che i cavalli al termine della carriera venivano
destinati alla macellazione con il pericolo quindi di introdurre nel circuito alimentare carni
ricche di ormoni che possono provocare gravi danni, tra i quali l’insorgere di tumori.
Nell ippica Ł proibita la somministrazione ai cavalli, contestualmente alla gara, di
qualsiasi farmaco con effetto sul sistema cardio-vascolare, respiratorio e circolatorio,
categorie alle quali potrebbe ascriversi a pieno titolo il sildenafil, sulla base degli effetti
documentati.
Si pu affermare che, come ipotizzato da De Kock [5 ], l utilizzo del sildenafil nel campo
dell ippica sia legato all azione esercitata a live llo dei vasi polmonari, in quanto la
resistenza vascolare limita la possibilit di emorr agie nei cavalli predisposti.
§ 1.1.1 Quadro normativo nell ippica
In Italia il controllo delle sostanze proibite nell ippica Ł regolamentato dal DM 797 del
16/10/2009. In esso si legge che: Tutti i cavalli che partecipano ad eventi o competizioni
gestiti dall U.N.I.R.E., nonchØ quelli dichiarati o risultanti in allenamento, sono soggetti
alla disciplina del presente Regolamento.
¨ proibita, la presenza nell organismo di un cavall o, nel giorno della corsa, della prova di
qualifica o riqualifica in cui Ł dichiarato partente, di una qualsiasi quantit di una
sostanza, di un suo isomero, di un suo metabolita, appartenente ad una delle categorie
comprese nella lista delle sostanze proibite di c ui all allegato 1) del presente
Regolamento . se non sia giustificata da prescrizione veterinaria. In ogni caso, Ł
proibita la presenza nell organismo di un cavallo, dichiarato o risultante in allenamento,
11
di una qualsiasi quantit di uno steroide anabolizz ante, di un suo metabolita, di un
isomero di steroide anabolizzante o di un suo metabolita. Non Ł proibita la presenza
nell organismo del cavallo di sostanze endogene o di quelle che possono provenire dalla
sua alimentazione naturale, elencate nell allegato 2) al presente regolamento, purchØ
rilevate sotto ai limiti stabiliti e riportati in detto allegato.
Nelle tabelle 1.1.1.1 e 1.1.1.2 vengono riportate rispettivamente le liste delle sostanze di
cui all allegato 1) e 2) del Regolamento:
LISTA DELLE SOSTANZE PROIBITE
Sostanze che agiscono sul sistema nervoso
Sostanze che agiscono sul sistema cardio-vascolar e
Sostanze che agiscono sul sistema respiratorio
Sostanze che agiscono sul sistema digestivo
Sostanze che agiscono sul sistema urinario
Sostanze che agiscono sul sistema riproduttivo
Sostanze che agiscono sul sistema muscolare - sch eletrico
Sostanze che agiscono sul sistema emolinfatico e sulla circolazione sanguigna
Sostanze che agiscono sul sistema immunitario esc luse quelle presenti nei vaccini
autorizzati
Sostanze che agiscono sul sistema endocrino, le s ecrezioni endocrine e i loro omologhi
sintetici.
Agenti mascheranti
Per una migliore comprensione vengono elencate alcune classi farmacologiche che
debbono ritenersi incluse nella Lista di cui sopr a:
Sostanze antipiretiche, analgesiche e anti-infiam matorie
Sostanze citotossiche
Antistaminici
Diuretici
Anestetici locali
Rilassanti muscolari
Stimolanti respiratori
Ormoni sessuali, sostanze anabolizzanti e cortico steroidi
Sostanze che modificano la coagulazione del sa ngue
Tabella 1.1.1.1 Allegato 1) del DM 16/10/2002
12
Arsenico: 0,3 microgrammi/ml nell urina
Acido salicilico: 750 microgrammi/ml nell urina oppure 6,5 microgrammi/ml nel plasma
Estranediolo: nei maschi (ad eccezione dei castroni) rapporto = 1 (forma libera e
coniugata) tra 5 estran-3 ,17-diolo e 5(10)-estrene -3 ,17diolo nell urina
Teobromina: 2 microgrammi/ml nell urina
Idrocortisone: 1 microgrammo/ml nell urina
Dimetil Solfossido (DMSO): 15 microgrammi/ml nell urina oppure 1 microgrammo/ml
nel plasma
Diossido di Carbonio (CO2): 37 millimoli per litro nel plasma
Testosterone (castroni): 0,02 microgrammi/ml (forma libera e coniugata) nell urina
Testosterone (puledre e femmine tranne le gestanti): 0,055 microgrammi/ml (forma libera
e coniugata) nell urina
Methoxytyramina: 4 microgrammi/ml di 3-methoxytyramina (forma libera e coniugata)
nell urina
Tabella 1.1.1.2 Allegato 2) del DM 16/10/2002
Nel Regolamento, all art. 7, sono descritte le modalit di esecuzione dei controlli mentre,
nell allegato 3 vengono fornite indicazioni circa i laboratori abilitati ad eseguire le analisi.
Le matrici sulle quali avviene la ricerca delle sostanze proibite sono costituite
essenzialmente da urine e sangue; il campionamento avviene secondo modalit definite e il
materiale viene suddiviso in due aliquote: una per le analisi di screening e l altra per
eventuali ulteriori analisi.
Il DM 797 del 16/10/2002 non Ł l unico quadro normativo nel settore dell ippica; in campo
internazionale, la FŁdŁration Equestre International (FEI) [6] ha adottato, ad integrazione
del regolamento WADA, un proprio codice normativo anti-doping che disciplina gli sport
equestri di competenza della Federazione, definendo le pratiche riconducibili al doping ed
elencando le sostanze e i metodi proibiti [7].
Come nel regolamento UNIRE, anche in questo caso sono state definite soglie di
ammissibilit per le sostanze endogene, assunte con l alimentazione sia come componenti
naturali sia come contaminanti.
§ 1.2 Metabolismo del sildenafil
I principali e piø completi studi sulla farmacocinetica e sul metabolismo del sildenafil che
Ł possibile ritrovare in letteratura, sono quelli condotti da Walker et al. [8] e da De Kock et
al. [5]. Walker ha effettuato il proprio lavoro durante la fase clinica di studio del principio
13
attivo, quantificando i metaboliti nei fluidi biologici e nelle feci di diverse specie, tra cui il
topo, il ratto, il coniglio, il cane e l uomo. De Kock invece, ha investigato il metabolismo,
l escrezione e l analisi del sildenafil in un caval lo cui Ł stata somministrata una dose di
farmaco corrispondente a 1,14 mg di sildenafil base per kg di peso corporeo; da esso, in
tempi successivi, sono stati poi prelevati campioni di plasma e urina.
Per quanto concerne i risultati ottenuti da Walker, si ha che il metabolita principale nella
matrice ematica Ł rappresentato dal composto de-metilato sulla piperazina, indicato con la
sigla UK 103,320, ritrovato sia negli animali testati sia nell uomo. Altri percorsi metabolici
individuati da Walker sono quelli che portano alla N,N-deetilazione sull anello
piperazinico (UK 150,564), alla idrossilazione alifatica (M6), all ossidazione dell anello
piperazinico e alla N-demetilazione dell anello pirazolico (UK 95,340). In Fig. 1.3.1
vengono riassunti i principali percorsi metabolici proposti da Walker:
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Piperazine
oxidation
1 % rat 1% dog
Alyphatic
hydroxylation
(M6)
15% mouse
2 % rat
13 % man
Sildenafil
UK (-92,480)
3 % mouse, 3 % rat
21 % rabbit, 16 % dog
0 % man
Pyrazole
N-demethylation
Piperazine
N-demethylation
Piperazine
N,N-deethylation
UK-95,340
UK-103,320 (M10) UK- 150,564 (M9)
UK-332,012 UK- 331,849 (M8A)
2 % rat 6% dog 8 % mouse 12 % rat 2% rabbit
5 % dog 3 % man
20 % rat 8% dog 7 % mouse 11 % rat 11% rabbit2 % dog 3% man
19 % mouse 16 % rat 5 % rabbit
15 % dog 22 % man
Figura 1.2.1 Principali percorsi metabolici proposti da Walker [8]
14
In tutte le specie testate da Walker, la concentrazione plasmatica di UK 103,320 Ł risultata
inferiore rispetto al sildenafil, e per UK 150,564 ancora piø bassa.
Per quanto concerne piø strettamente il metabolismo nel cavallo, gli studi condotti da De
Kock dimostrano che nel sangue Ł stato possibile quantificare il sildenafil ed il principale
metabolita UK 103,320, gi ritrovato da Walker nel comparto ematico; sia il sildenafil sia
l UK 103,320 si presentano in massima concentrazione nel prelievo eseguito dopo 2 ore.
Per quanto riguarda l urina, invece, i principali metaboliti individuati da De Kock sono
stati il sildenafil propil-ossido, il de-etil sildenafil e il de-metil sildenafil relativi al tmax di 2
ore oltre al sildenafil stesso. Nella matrice urinaria di origine umana invece, Walker aveva
ritrovato soltanto il sildenafil propil-ossido, da egli riscontrato anche negli estratti fecali.
§ 1.3 Frammentazioni di massa del sildenafil
In un lavoro di tesi [2] condotto precedentemente si Ł individuato il meccanismo di
frammentazione di MS/MS e di MS3 della molecola di sildenafil, eseguito mediante
HPLC-MS ad alta risoluzione, nelle medesime condizioni strumentali utilizzate nel
presente lavoro. Si far riferimento pertanto a tal e percorso frammentativo ai fini della
caratterizzazione strutturale dei prodotti di trasformazione del sildenafil.
Dal momento che lo studio di massa Ł stato effettuato in modalit ioni positivi la molecola
di sildenafil viene individuata come [M+H]+ pari a 475,2122 unit di massa..
Gli esperimenti di MS2 eseguiti sul sildenafil hanno mostrato la formazione degli ioni
prodotto riportati nella Tabella 1.3.1. In rosso sono evidenziati gli ioni sui quali sono stati
condotti successivamente gli esperimenti di MS3.
Formula MS2 Abbondanza %
C17H19N4O2+ 311.1503 100
C17H21N4O2+ 377.1278 93
C17H21N4O2+ 313.1659 39
C15H15N4O2+ 283.1190 37
C17H21N4O3+ 329.1615 18
C15H15N3O4+ 299.1145 18
C5H11N2O2S+ 163.0536 15
C16H17N4O2+ 297.1352 13
C17H20N4O2+ 312.1593 13
C18H23N4O4S+ 391.1441 11
Tabella 1.3.1 Frammentazioni di MS2 dello ione 475,2122 e relative abbondanze
15
In Figura 1.3.1 si riporta il cammino frammentativo in MS2 ipotizzato per il sildenafil
protonato:
C15H15N4O2
283.1190
C17H19N4O2
311.1503
C22H31N6O4S
475.2122
C2H4-
OH
N
HN N
N
O
H
-
N
N
C17H21N4O4S
377.1278
SO2H
O
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N
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N
O
H-
N
N
SO2H
N
N
SO O
O
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HN N
N
O
H
N
N
SO O
C5H11N2O2S
163.0536
-
C17H20N4O2
C17H21N4O2
313.1659
O
N
HN N
N
O
H
-
N
N
SO2H
N
N
SO2H
-
- C2H4
Figura 1.3.1 Frammentazioni in MS2 dello ione 475,2122
Per perdita della funzionalit piperazinica si osse rva la formazione dello ione m/z
377,1278; il distacco del gruppo solfonammidico porta alla formazione dei frammenti
aventi m/z 311,1503 e m/z 313,1659. Infine il frammento m/z 163,0536 conserva il gruppo
solfonammidico.
16
CAPITOLO 2
Octopamina e sinefrina
17
OCTOPAMINA E SINEFRINA
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Figura 2.1 Formule di struttura di octopamina (a) e sinefrina (b)
L octopamina e la sinefrina sono due alcaloidi attivi contenuti in una pianta originaria del
Sud-Est asiatico, il Citrus Aurantium (Arancio Amaro), appartenente alla famiglia delle
Rutaceae e oggi coltivata anche in Europa, in particolare in Spagna e in Sicilia. Queste due
molecole sono presenti soprattutto nella buccia e nella polpa del frutto; il Citrus Aurantium
include inoltre altri componenti, tra cui glucosidi flavononici, cumarina,
polimetossiflavoni, aldeidi, amine e monoterpeni [9].
Dal punto di vista strutturale l octopamina e la sinefrina appartengono alla famiglia degli
alcaloidi feniletilamminici, categoria cui appartengono anche la tiramina, N-metiltiramina
e l ordenina, tutti alcaloidi isolati all interno d el C. Aurantium [10-12].
L octopamina (4-[2-ammino-1-idrossietil]fenolo), (C8H11NO2), Ł un ammina biogenica
strettamente correlata alla noradrenalina. Fu scoperta nel 1948 da Vittorio Erspamer nella
ghiandola salivare del polpo. Il suo enantiomero D(-) Ł sintetizzato metabolicamente a
partire dalla tiramina attraverso una β-idrossilazione operata dall enzima dopamina-β-
idrossilasi. E possibile anche la sintesi in laboratorio [13].
Il peso molecolare della sostanza Ł pari a 153,079 g/mol. L’octopamina Ł in grado di
sostituirsi alla noradrenalina nei terminali nervosi stimolando il sistema adrenergico
(azione simpaticomimetica indiretta) [14].
La sinefrina (4-[1-idrossi-2-(metilammino)etil]fenolo), (C9H13NO2), Ł un alcaloide
strutturalmente simile all efedrina, il principale componente attivo delle piante del genere
Ephedra [15]. Differisce strutturalmente dall octopamina per la presenza di un metile in
piø sul gruppo amminico. Il suo peso molecolare Ł pari a 167,095 g/mol.
Essa Ł in grado di stimolare il sistema nervoso simpatico dando luogo alla caratteristica
risposta del combatti o fuggi (fight or flight), ossia una situazione di allerta
dell organismo che solitamente si manifesta quando l individuo Ł posto di fronte ad un
18
pericolo. Si verifica in questi casi un repentino aumento del battito cardiaco, accelerazione
della frequenza respiratoria, restrizione dei vasi sanguigni periferici e, piø in generale,
dilatazione delle arterie dei muscoli volontari, la quale permette l afflusso di un maggior
quantitativo di sangue ai tessuti. Tali condizioni preparano l organismo all esecuzione di
un compito altamente dispendioso in termini di energia: il combattimento (fight) oppure la
fuga (flight) [16].
§ 2.1 Propriet farmaco-tossicologiche
Al giorno d oggi gli estratti del C. aurantium vengono utilizzati principalmente per la
preparazione di integratori alimentari finalizzati alla riduzione del peso corporeo. Tale
impiego Ł giustificato dall effetto agonista che composti quali la sinefrina e l octopamina
esercitano sui recettori β3-adrenergici la cui stimolazione Ł correlata all attivit lipolitica
(effetto dimagrante). In particolare l octopamina Ł considerata la sostanza con maggiore
affinit per i recettori β3-adrenergici [16]; essa subisce anche il metabolismo delle
monoaminossidasi (MAO) producendo un composto con azione insulino-simile sul
trasporto di glucosio [17].
Oltre agli effetti lipolitici, queste sostanze possono aumentare moderatamente la spesa
energetica in caso di dieta ipercalorica e portare alla diminuzione di Mg nel tessuto
muscolare [18].
¨ noto che la maggior parte degli integratori conti ene in realt miscele o estratti di diverse
piante: non Ł infrequente trovare integratori a base, per esempio, di caffeina e sinefrina, i
cui effetti sinergici sono poi difficilmente valutabili. Gli integratori alimentari utilizzati per
perdere peso contengono mediamente 100-200 mg di estratto di arancia amara, che
forniscono 10-40 mg di sinefrina per dose.
I prodotti dimagranti a base di C. aurantium possono provocare effetti avversi
cardiovascolari gravi che si manifestano con tachicardia, arresto cardiaco, fibrillazione e
collasso. Negli Stati Uniti il C. aurantium Ł inserito nel Poisonous Plants Database (PPD),
tuttavia la FDA (Food and Drug Administration) ha solo proposto, ma non definito la
proibizione della vendita dei prodotti contenenti estratti di pianta o sinefrina [19].
In Italia, la Circolare n.3 del 18 luglio 2002 pubblicata in Gazzetta Ufficiale n.188 del 12
/08/2002 riporta avvertenze specifiche per prodotti contenenti alcuni specifici ingredienti
vegetali. Riguardo il C. aurantium la circolare recita: «l apporto giornaliero di sinefrina
19
con le quantit d uso indicate non deve superare i 30 mg, corrispondenti a circa 800 mg di
Citrus aurantium con un titolo del 4% di tale sostanza.
§ 2.2 Octopamina e doping
Dal punto di vista sportivo, si ha la percezione che composti come l octopamina e la
sinefrina abbiano effetti ergogenici diretti sulle performance atletiche, migliorando la
prestazione e la resistenza aerobica, riducendo la fatica muscolare e aumentando la forza,
anche se studi effettuati su tali agenti hanno confutato il verificarsi di questo tipo di azioni;
rimane tuttavia la possibilit del manifestarsi di effetti ergogenici indiretti attraverso il
rilascio di ammine endogene, che vanno ad interagire con il sistema cardiovascolare e con
quello respiratorio [20].
Se la sinefrina resta un composto stimolante vasocostrittore monitorato ma consentito,
l octopamina rientra invece nella lista delle sostanze proibite dalla WADA (World Anti-
Doping Agency), categoria stimolanti specificati [4]. Essa costituisce un composto
endogeno agonista dei recettori delle trace-amine, cioŁ di quelle ammine presenti solo in
traccia nell organismo e caratterizzate da propriet simili a quelle dell adrenalina [17].
L octopamina Ł dunque una delle sostanze ricercate nell ambito dei controlli anti-doping; Ł
quindi importante conoscere il metabolismo che la molecola subisce all interno
dell organismo animale, al fine di poterla individuare anche a distanza di ore dalla sua
assunzione, sotto forma dei prodotti di trasformazione metabolica.
§ 2.2.1 Casi reali di doping
Sia in Italia sia negli Stati Uniti sono stati riscontrati negli ultimi anni casi di positivit
all octopamina [21].
E oggi oggetto di studio l eventualit che l octop amina, in seguito a processo di
demetilazione, possa assurgere a metabolita o prodotto di trasformazione della sinefrina, la
quale Ł spesso presente nella composizione di integratori utilizzati dagli sportivi. Se ci
avvenisse infatti, anche l assunzione di sinefrina dovrebbe essere vietata dalla WADA,
perchŁ condurrebbe alla formazione in vivo di un composto stimolante e quindi vietato.
Da un lavoro di tesi condotto recentemente [22] Ł tuttavia emerso che non ci sono basi per
poter affermare che la sinefrina possa trasformarsi in octopamina nØ attraverso una
reazione metabolica (N demetilazione) nØ mediante una reazione con i componenti
20
biologici presenti nell urina (urea) e successiva interazione con le procedure di
preparazione dei campioni (idrolisi acida). E stato infatti dimostrato come l octopamina
dia esito negativo sia nel caso di campioni di urina esaminati dopo somministrazione di
integratore a volontari sia nel caso di simulazione della trasformazione in vitro .
§ 2.3 Metabolismo di octopamina e sinefrina
In letteratura Ł possibile ritrovare principalmente due studi relativi al metabolismo di
octopamina e sinefrina; quello condotto da Ibrahim [23] riguarda lo studio del metabolismo
della R-(-)-m-sinefrina somministrata oralmente nell uomo e intraperitonealmente nel
ratto; il secondo, condotto da James [24] concerne invece l analisi del metabolismo della
(–)-o-octopamina e della (–)-o-sinefrina iniettate intraperitonealmente nel ratto. In
entrambi i casi i metaboliti sono stati determinati quantitativamente nella matrice urinaria
utilizzando la GC-MS in modalit SIM (selected ion monitoring).
Dal punto di vista della farmacocinetica [25], i parametri che si ottengono per i due
principi attivi del Citrus Aurantium sono pressochØ sovrapponibili a quelli delle molecole
simpaticomimetiche strutturalmente simili. L emivita biologica Ł di circa 2 h.
L assorbimento dopo ingestione orale Ł rapido; il picco di concentrazione ematica si
osserva dopo 1-2 h dalla loro somministrazione.
Considerando lo studio condotta da Ibrahim, egli ha analizzato sia nell uomo sia nel ratto
campioni di urine raccolte dopo 24 h dalla somministrazione del principio attivo; i
metaboliti ottenuti dalla somministrazione della m-sinefrina all uomo per via orale sono
stati i seguenti:
• acido m-idrossimandelico (MHMA, 30%)
• m-idrossifenilglicole solfato (MHPG, 6%)
• m-sinefrina solfato (47%)
• m-sinefrina glucuronato (12%)
E possibile notare come il metabolismo di fase I porti tendenzialmente alla perdita della
metilammina a partire dalla sinefrina, con successiva carbossilazione nel caso del MHMA
o ossidazione nel caso del MHPG. Il metabolismo di fase II favorisce invece l inserimento
21
di gruppi coniugati quali il solfato e il glucuronato, sia sulla molecola immodificata, sia sui
metaboliti di fase I.
Gli esperimenti condotti da Ibrahim sui ratti hanno prodotto i medesimi metaboliti urinari
gi individuati per l uomo, sebbene in percentuali differenti; inoltre Ł stata ritrovata in piø
la m-sinefrina in forma non coniugata.
In Fig. 2.3.1 viene riportato il percorso metabolico subito dalla m-sinefrina sia nell uomo
che nel ratto:
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v o
t o w n
Fig. 2.3.1 Metaboliti della m-sinefrina nell uomo e nel ratto
James ha analizzato invece i metaboliti urinari escreti dal ratto nelle urine dopo 24 h dalla
somministrazione intraperitoneale di o-octopamina e di o-sinefrina.
I prodotti del metabolismo urinario formatisi a seguito della somministrazione di o-
sinefrina benzoato al ratto dimostrano come il percorso metabolico seguito sia il
medesimo gi individuato da Ibrahim; si verifica in fatti anche in questo caso la comparsa
di acido idrossimandelico e di idrossifenilglicole, ovviamente in forma orto-, oltre a diversi
prodotti coniugati. Interessante da notare come James individui anche la presenza, in
22
piccolissime quantit , di o-octopamina, a differenz a dello studio condotto da Ibrahim, dove
non si verificava la formazione di m-octopamina.
Anche il metabolismo di fase I della o-octopamina, studiato da James nell urina del ratto,
segue il processo di de-amminazione con successiva carbossilazione (OHMA) o
ossidrilazione (OHPG); sono stati inoltre individuati, sempre per quanto concerne il
metabolismo dell o-octopamina, una forma coniugata dell OHPG e, in bassa quantit
(10%), la o-octopamina in forma immodificata.
Non Ł stato possibile ritrovare in letteratura alcun studio metabolico relativo a octopamina
e sinefrina nella matrice ematica.
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