Studio computazionale del meccanismo della reazione di Soai

       
2 
 
1. Introduzione  
 
1.1 L’Omochiralità in Natura 
Molte realtà differenti come ad esempio, i vortici, certe architetture molecolari, la luce 
polarizzata circolarmente, le galassie a spirale, le viti, ecc., hanno in comune la proprietà 
della chiralità.  Nonostante non ci sia alcun motivo apparente per prediligere una tra le due 
forme speculari, ci sono tuttavia un gran numero di esempi di omochiralità in natura. 
Ad esempio, ci sono batteri, piante rampicanti, gusci di molluschi, che si avvolgono 
preferenzialmente in un senso. A livello molecolare gli amminoacidi, che compongono le 
proteine e gli zuccheri, che costituiscono  gli acidi nucleici, sono esempi di omochiralità. 
Molti autori ritengono l’omochiralità delle molecole biologiche un requisito necessario alla 
vita. Ciò ha ispirato di conseguenza un gran numero di teorie ed esperimenti. Bonner ha 
classificato le teorie proposte in biotiche e abiotiche.1  
Le teorie biotiche  suppongono, che l’omochiralità si sia originata in seguito all’esistenza di 
primitive forme di vita, in grado di riprodursi in presenza di numerose unità costruttive 
racemiche. Queste teorie sono consistenti con la nozione, che forme di vita in competizione 
gradualmente selezionano un enantiomero rispetto all’altro. Secondo tali teorie, 
l’omogeneità enantiomerica prebiotica, non è un prerequisito per l’origine della vita. Bonner 
classifica le teorie biotiche come speculative e probabilmente impossibili da verificare 
sperimentalmente. 
Le teorie abiotiche al contrario, presuppongono che l’omochiralità si sia originata in 
conseguenza di processi chimici e/o fisici, che hanno portato all’iniziale formazione di un 
piccolo eccesso enantiomerico, che è stato successivamente amplificato. Secondo queste 
teorie, le molecole che caratterizzano i processi vitali (DNA, RNA, proteine), si sarebbero 
originate in presenza di una predominanza di una forma enantiomerica sull’altra. La 
       
3 
 
formazione abiotica di un eccesso enantiomerico, può essere la conseguenza di meccanismi  
casuali  (ad esempio la spontanea cristallizzazione preferenziale di un enantiomero, da una 
miscela racemica, dove un’eccesso enantiomerico nell’uno o nell’altro enantiomero è 
egualmente probabile), o di  meccanismi determinati. In conclusione si può affermare che 
l’ipotesi più probabile, considera la formazione di un piccolo eccesso enantiomerico iniziale, 
attraverso l’intervento di meccanismi determinati o casuali, che viene poi successivamente 
amplificato. I principali meccanismi determinati sono i seguenti: 2 
1    Differenza di energia dovuta alla violazione della parità 
2    Stereoselettività indotta da luce polarizzata circolarmente 
3    Stereoselettività mediata da cristalli chirali 
(1) Secondo la prima teoria, la formazione di un iniziale eccesso enantiomerico è 
l’inevitabile conseguenza della differenza in energia tra i due enantiomeri, dovuta alla 
violazione della parità. Nel 1957 la violazione della parità (cioè, la differente probabilità di  
realizzazione di un fenomeno, rispetto alla sua immagine speculare) come proposta da Lee e 
Yang è stata scoperta nelle forze nucleari deboli.3 Alcune conseguenze della violazione di 
questo principio sono: 
 a) la chiralità esiste a livello delle particelle elementari e di conseguenza gli atomi sono 
chirali. 
 b) gli enantiomeri non hanno la stessa energia.4 La vera degenerazione enantiomerica, 
richiede che l’immagine speculare sia fatta di antimateria.2 Di conseguenza, la costante 
dell’equilibrio ipotetico tra D ed L alanina non è  esattamente uguale a 1 ma, risulta 
leggermente a  favore di quest’ultima.2    
           
                    
       
4 
 
                             
NH2
 +
O
OH
L<Alanina
 + NH2
O
OH
D<Alanina
 
Schema 1. 
(2) La luce polarizzata circolarmente (LPC) può essere responsabile della formazione di un 
piccolo eccesso enantiomerico. Un esempio in cui questo agente chirale, agisce per 
fotodistruzione enantioselettiva, creando un  piccolo squilibrio in una miscela racemica di 
canfora, è riportato successivamente.5 
 
O
+   
99%ee 20%
l <CPL
rac
OO O
Resa
Resa 1%
Schema 2.  
Dato che ci sono sorgenti  di LCP nell’universo,6 in grado di giustificare la formazione locale 
di un piccolo eccesso enantiomerico, questo agente chirale, viene ritenuto una possibile 
causa della chirogenesi. (3) Esistono esempi in letteratura, dove un cristallo chirale, agisce 
da induttore chirale, realizzando una sintesi asimmetrica.  
CH3 O
CH3
CH3 O
CH3
Br
H
BrHBr2
*
*Cristallo chirale
 
Schema 3.  
∆° = −6.5 • 10<14  J 
       
5 
 
Nello Schema 3, il 4,4’<dimetilcalcone achirale, cristallizza in gruppi spaziali chirali. 
Utilizzando come induttore chirale uno dei due cristalli enantiomorfi, l’addizione del bromo 
risulta stereoselettiva, con un’eccesso enantiomerico che va dal 6 al 25%.7 Come per la LPC, 
anche i cristalli enantiomorfi, possono essere responsabili della formazione di piccoli eccessi 
enantiomerici locali. 
A differenza dei meccanismi determinati, nei quali l’enantiomero in eccesso è prevedibile a 
priori, nei meccanismi casuali la probabilità di un eccesso, nell’uno o nell’altro enantiomero, 
è ugualmente probabile. La rottura spontanea della simmetria è in realtà, una inevitabile 
conseguenza delle fluttuazioni statistiche, difatti, il concetto di miscela racemica è una pura 
astrazione.8 Immaginiamo di preparare una miscela racemica finita, costituita cioè da un 
numero N prefissato di molecole. Si può dimostrare, che la combinazione più probabile dei 
due enantiomeri, non corrisponde ad un numero uguale di molecole di uno e dell’altro. La 
combinazione più probabile, vede il numero di molecole di uno dei due enantiomeri in 
eccesso rispetto all’altro, di una quantità pari a √N (risultato statistico, che può essere 
elegantemente dimostrato attraverso il modello del random walk). Ciò significa, che in una 
mole di miscela racemica, in realtà la probabilità più alta, è che ci siano circa 8•1011 
molecole di un enantiomero in eccesso sull’altro. Poiché qualunque miscela racemica reale, 
possiede nei fatti un eccesso enantiomerico (per quanto piccolo), dovuto alle fluttuazioni 
statistiche, in presenza di un opportuno meccanismo di amplificazione della chiralità, 
questo piccolo eccesso enantiomerico può essere amplificato fino ad un eccesso 
enantiomerico macroscopico. 
  
 
 
 
       
6 
 
1.2 L’Amplificazione della Chiralità 
Nel paragrafo precedente abbiamo visto come sia possibile realizzare un piccolo squilibrio 
enantiomerico, partendo da una condizione iniziale otticamente inattiva. Costantemente 
abbiamo ribadito la necessità di un meccanismo di amplificazione. Da soli, i processi 
precedentemente descritti, non sono in grado di giustificare l’omochiralità in natura. Tra i 
tanti meccanismi di amplificazione proposti,9 un’iniziale eccesso enantiomerico può essere 
amplificato, attraverso una opportuna reazione.  
 
1.3 Sintesi Asimmetrica Catalitica con Amplificazione della Chiralità 
Come esempio di reazione in grado di amplificare un leggero eccesso enantiomerico, 
consideriamo per iniziare, una sintesi asimmetrica catalitica con amplificazione di chiralità. 
Una sintesi asimmetrica catalitica viene generalmente condotta attraverso l’uso di un 
catalizzatore  enantiopuro. In generale, in presenza di un catalizzatore non enantiopuro, 
l’eccesso enantiomerico del prodotto è in  relazione lineare con l’eccesso enantiomerico del 
catalizzatore:10   
eepro = eemax • eecat                               (1) 
L’eccesso enantiomerico massimo coincide con l’eccesso enantiomerico del prodotto quando 
il catalizzatore è enantiopuro. Un meccanismo di reazione in grado di giustificare tale 
andamento lineare, è riportato nello Schema 4, in cui l’enantiomero R del catalizzatore, 
catalizza per esempio la formazione dell’enantiomero R del prodotto, mentre la sua 
immagine speculare promuove la formazione del prodotto S. I due percorsi rappresentati 
sono ovviamente indipendenti e in queste condizioni l’eccesso enantiomerico del prodotto è 
in relazione lineare, con l’eccesso enantiomerico del catalizzatore.   
       
7 
 
                                                                     
R
S
Sub
cat R
cat S
 
Schema 4. 
Tuttavia, ci sono dei casi di non linearità, in cui l’eccesso enantiomerico del prodotto è 
superiore o inferiore a quello previsto dall’andamento lineare. In presenza di un effetto non 
lineare positivo, si realizza un’amplificazione di chiralità, mentre in presenza di un effetto 
non lineare negativo, si ha un impoverimento della chiralità. Questi andamenti sono 
riportati graficamente in Figura 1.10                                            
                              
Figura 1.  Grafico dell’ eeprod. vs  eecat. . A) effetto non lineare positivo, (+) NLE.  B) andamento lineare. 
C) effetto non lineare negativo, (<) NLE.  
 
Un primo schema meccanicistico in grado di giustificare  una deviazione dalla linearità, è il 
seguente: 
       
8 
 
                                                                   
R
S
Sub
cat R
cat S
 
                         
Cat R
 
+ Cat S
 
(inattivo) Cat S Cat  R 
 
Schema 5. 
In presenza di un equilibrio di associazione, in grado di formare dei dimeri eterochirali 
cataliticamente inattivi, l’eccesso enantiomerico del catalizzatore in soluzione risulterà 
essere maggiore dell’eccesso enantiomerico analitico.10 Ciò si traduce in un’amplificazione 
della chiralità. Un esempio di reazione autocatalitica con amplificazione della chiralità, che 
segue questo meccanismo, è la reazione di Noyori discussa nel paragrafo successivo. Un 
secondo modello,10 giustifica gli andamenti non lineari, attraverso la formazione di 
aggregati, omo ed eterochirali, di differente reattività. Entrambi, considerano la non linearità 
rappresentata nella Figura 1, la conseguenza di  autoassociazioni o di associazioni tra gli 
enantiomeri in soluzione. Illustreremo quest’ultimo modello con riferimento alla sintesi 
catalitica enantioselettiva, condotta in presenza di un catalizzatore non enantiopuro, in cui, 
si formano aggregati dimerici cataliticamente attivi (modello ML2). I dimeri omo ed 
eterochirali sono in equilibrio veloce secondo lo Schema 6.   
                                      
Schema 6.                          
CatR<CatR CatR<Cat S
 
     
+ CatS<CatS
                                
 
       
9 
 
I dimeri omo ed eterochirali reagiscono con il substrato e i reagenti, dando i prodotti di 
reazione (Figura 2). Si assume inoltre, che la velocità della reazione sia di ordine zero 
rispetto al substrato. 
                                      
CatR<CatR CatR<Cat S
     
 CatS<CatS
kRR
kSS
kRS
[x] [y] [z]
Prodotti
                                                                                                         
Figura 2. Nell’ultimo stadio irreversibile, i dimeri omo ed eterochirali di composizione x, y, z, 
reagendo con substrato e reagenti, danno i prodotti con costanti di velocità differenti. Ovviamente 
kRR=kSS, mentre kRS può essere maggiore, minore o uguale a kRR.  
                                   
Date queste premesse, Kagan, dimostra, che tra l’eccesso enantiomerico del catalizzatore e 
l’eccesso enantiomerico del prodotto esiste la seguente relazione:10  
eepro = eemax • eecat • 




∙                (2) 
dove  è la quantità relativa dei dimeri etero ed omochirali in condizione di equilibrio, 
definita attraverso il seguente rapporto: 
( + ) . Mentre g, è la reattività relativa e 
coincide con il rapporto tra le costanti di velocità kRS/kRR. Nel caso in cui  = 0 (non si 
forma il dimero eterochirale) o g=1 (gli aggregati dimerici hanno la stessa reattività) 
l’equazione (2) si semplifica nella (1) e quindi si ha correlazione lineare. In tutti gli  altri 
casi il rapporto 




∙ fa da fattore di correzione nell’equazione (2), ed è responsabile della 
non linearità. Ad esempio, per avere un’effetto non lineare positivo, il fattore di correzione 
deve essere maggiore di  uno, condizione verificata quando g<1 (il dimero eterochirale è 
meno reattivo del dimero omochirale). L’effetto non lineare negativo si ha quando g>1 
       
10 
 
(l’eterochirale è il più reattivo). Riportiamo di seguito alcuni esempi di reazioni che 
esibiscono effetti non lineari, per via della formazione di aggregati dimerici di differente 
reattività. La reazione rappresentata nello Schema 7 è l’anulazione asimmetrica di Robinson 
del trichetone 1 in presenza di S<prolina che fa da catalizzatore.11 
          
Schema 7. 
Riportando l’eccesso enantiomerico del prodotto 2 in funzione dell’eccesso enantiomerico 
della (S)<prolina, si osserva un debole effetto non lineare negativo.10 Questo andamento è 
riportato in Figura (3). 
                                   
Figura 3. (<)NLE riscontrabile nell’anulazione di Robinson catalizzata da ee in (S)<prolina   
 
Il meccanismo suggerito, confermato da studi cinetici,12 prevede la formazione di un’iniziale 
enammina, che successivamente viene complessata dalla prolina. I complessi eterochirali 
ottenuti sono maggiormente reattivi (g>1).   
       
11 
 
                               
Schema 8. 
Un’effetto non lineare positivo è osservabile nell’epossidazione di Sharpless del geraniolo 
4.13  
                               
Schema 9. 
Il meccanismo di questa reazione prevede l’intervento di specie attive in cui due unità del 
tartrato chirale sono presenti.14 In presenza di un eccesso enantiomerico, la specie dimerica 
eterochirale è meno reattiva delle specie omochirali e quindi, per quanto affermato in 
precedenza, responsabile di un (+)NLE.