I linfomi sottocutanei simil-panniculitici a cellule T. La definizione di una nuova entità nell’ambito dei linfomi cutanei

 2
Parallelamente allo studio condotto dall�EORTC, il Centro di Immunopatologia 
dell�Istituto di Scienze Dermatologiche dell�Ospedale Maggiore di Milano ha analizzato 
dieci casi selezionati di panniculite lupica, confrontandoli con i linfomi sottocutanei 
simil-panniculitici e con i dati presenti in letteratura.  
La tesi presenta gli aspetti differenziativi e di analogia esistenti tra le due panniculiti 
sotto il profilo clinico, istologico ed immunofenotipico.  
 
Inoltre, in via sperimentale, i linfomi sottocutanei simil-panniculitici sono stati 
studiati con una nuova tecnica di biologia molecolare, la array-CGH. Mediante 
un�analisi delle alterazioni dei diversi geni coinvolti, i risultati ottenuti sono stati 
confrontati con quelli derivanti dall�analisi di altri linfomi aggressivi cutanei citotossici, 
indicando quali potrebbero essere interessanti candidati per la genesi di questi tumori e 
per la spiegazione di una tale sovrapposizione fenotipica esistente tra i linfomi cutanei 
citotossici a cellule T.  
La tesi espone la tecnica di biologia molecolare, i risultati ottenuti e le conclusioni. 
 
Per esporre con maggiore chiarezza gli studi effettuati, bench� contemporanei, la tesi 
� stata suddivisa in tre sezioni. La prima espone lo studio EORTC, da cui sono stati 
tratti i dati statistici, e introduce i linfomi e la classificazione dei linfomi cutanei. Per 
redigere la successiva descrizione dei linfomi sottocutaneo simil-panniculitico αβ e 
cutaneo γδ, lo studio bibliografico � stato affiancato a quello clinico, anatomo-
patologico e molecolare, dei casi diagnosticati presso il Centro di Immunopatologia 
dell�Istituto di Scienze Dermatologiche dell�Ospedale Maggiore di Milano. Alcuni dati 
epidemiologici risultati dall�analisi statistica effettuata dall�EORTC sono stati inseriti 
nella trattazione, anticipando i risultati dell�analisi statistica. Seguono, quindi, la 
spiegazione delle tecniche di laboratorio utilizzate per lo studio e le analisi statistiche, 
che riassumono in parte quanto detto sui linfomi cutanei esaminati. La seconda parte, 
dopo una breve introduzione sulle panniculiti, espone il lupus profundus e i principali 
criteri differenziativi rispetto ai linfomi simil-panniculitici. La terza parte spiega la 
tecnica dell�array-CGH ed i risultati ottenuti dall�analisi effettuata, mettendoli a 
confronto con quelli derivati dallo studio di altri linfomi cutanei citotossici. 
 3
 
SEZIONE I  
 
Lo Studio EORTC: definizione, classificazione e fattori prognostici dei 
linfomi sottocutanei simil-panniculitici. 
 
Nel gennaio 1991, � stato pubblicato un articolo scritto da Gonzales in cui veniva 
descritto un nuovo tipo di linfoma a cellule T, con caratteristiche clinico-patologiche 
che simulavano una panniculite, associato a sindrome emofagocitica e con un decorso 
clinico aggressivo. Questa forma di linfoma � stata inclusa come provvisoria sia nella 
classificazione REAL che nella EORTC, sotto il nome di linfoma sottocutaneo simil-
panniculitico a cellule T (SPTL), ed � stata poi riconosciuta come entit� autonoma nella 
classificazione WHO. 
La scoperta di Gonzales ha aperto la strada all�individuazione di altri casi di questo 
raro linfoma, che fino a quel momento veniva diagnosticato come panniculite atipica. 
Lo stesso anno, il Prof. Berti ha presentato il primo caso di linfoma primitivo cutaneo a 
cellule T γδ e pochi mesi dopo Burg ha presentato quello di un linfoma subcutaneo in 
cui le cellule T neoplastiche avevano un fenotipo γδ. 
Negli anni successivi sono stati pubblicati vari studi per definire meglio l�identit� 
clinica, istologica, immunofenotipica e genetica del linfoma sottocutaneo simil-
panniculitico, ma solo ultimamente � emersa l�importanza di differenziare, all�interno 
del gruppo dei linfomi subcutanei simil-panniculitici, i casi con cellule T a fenotipo αβ 
(SPTL-AB) dai casi γδ (SPTL-GD).  
I maggiori esperti mondiali di linfomi cutanei, appartenenti al gruppo EORTC, hanno 
condotto uno studio multicentrico per definire e classificare le due entit� di linfomi.  
Sono stati esaminati 83 casi di linfoma, 63 a fenotipo αβ e 20 a fenotipo γδ. 
Complessivamente lo studio di entrambi i tipi di linfoma � stato effettuato in otto 
dipartimenti europei, in particolare nelle sedi di Leida, Graz, Milano, Firenze, Berlino, 
Utrecht, Parigi, Gent, Helsinki, Zurigo, Madrid, Pavia, Digione, Londra, Creteil e 
Amsterdam.  
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I linfomi sottocutanei analizzati a Milano, due con fenotipo αβ e due γδ, sono stati 
selezionati tra i pazienti in cura presso il Centro di Immunopatologia dell�Istituto di 
Scienze Dermatologiche dell�Ospedale Maggiore, diretto dal Prof. Berti. 
Successivamente, i risultati provenienti dai diversi centri di ricerca sono stati 
sottoposti ad un�analisi statistica, che ha confermato la necessit� di distinguere il 
linfoma sottocutaneo simil-panniculitico a fenotipo αβ da quello a fenotipo γδ.  
Lo studio, che sar� pubblicato sulla rivista scientifica �Blood�,  propone di definire 
linfoma sottocutaneo simil-panniculitico (SPTL) solo il linfoma a fenotipo αβ, mentre il 
linfoma γδ dovrebbe essere incluso tra i linfomi a cellule T cutanei γδ (CGD-TCL) che 
rientrano nella classificazione WHO come entit� provvisorie. 
 Inoltre, il gruppo EORTC suggerisce trattamenti differenziati per i due tipi di 
linfoma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Capitolo 1 � I LINFOMI 
 
 
1.1 Introduzione 
 
Le malattie linfoproliferative sono causate dalla proliferazione di cloni neoplastici di 
cellule del sistema immunitario, che si trovano a diversi stadi di maturazione e 
differenziazione. Un clone di cellule circolanti o la proliferazione monoclonale di blasti 
midollari d� luogo ad una leucemia, l�espansione neoplastica di cellule localizzate a 
livello del timo, dei linfonodi e di altri organi linfatici secondari viene definita linfoma, 
l�interessamento delle immunoglobuline provoca una discrasia plasmacellulare. 
Gli aspetti morfologici, immunologici e clinici sono variabili, poich� alcuni tumori si 
manifestano in forma leucemica, altri in forma di linfomi, altri ancora possono 
presentarsi sia come leucemie che come linfomi e trasformarsi durante il corso della 
malattia.
1 
 
I linfomi sono tumori solidi linfoidi, singoli o multipli, in cui le caratteristiche del 
linfocita neoplastico richiamano quelle di uno stadio particolare della differenziazione 
linfocitaria normale.
2 
La proliferazione dei cloni neoplastici avviene nel timo, nei linfonodi e nella milza 
oppure in sede extranodale nei tessuti provvisti di abbondante tessuto linfatico, in 
particolare a livello del tessuto linfoide associato alle mucose o MALT (Mucosal 
Associated Lymphoid Tissue), composto di agglomerati non capsulati di tessuto 
linfoide. I siti di linfoma pi� frequenti sono quelli pi� esposti all�azione antigenica, 
quindi il sistema gastroenterico, in cui si trova il tessuto linfoide associato all�intestino o 
GALT (Gut Associated Lymphoid Tissue), e la cute, sede del SALT (Skin Associated 
Lymphoid Tissue). Altri importanti organi e tessuti linfoidi periferici sono nei bronchi, 
sottoforma di BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue), o nelle vie genito-
urinarie.
3 
L�espressione di marcatori fenotipici sulla superficie delle cellule caratterizza i cloni 
tumorali secondo la linea differenziativa di origine. I linfociti B esprimono, infatti, un 
 6
recettore immunoglobulinico, i linfociti T espongono il recettore specifico (TCR, T cell 
receptor) e le cellule Natural Killer contengono granuli azzurrofili citotossici.
4  
Lo studio delle malattie linfoproliferative si avvale dell�individuazione di tali 
marcatori e di altri antigeni espressi dalle cellule tumorali o dai linfociti normali. Essi 
sono suddivisi in classi di differenziazione o designazione (CD) e denominati con una 
numerazione progressiva. 
 
L�interessamento degli organi bersaglio pu� essere primitivo o secondario. Le cellule 
B e T neoplastiche tendono ad assumere il comportamento proprio dei corrispettivi 
normali, quindi si insediano e crescono nelle aree in cui albergano i linfociti non 
tumorali e, come questi, ricircolano con estrema facilit� attraverso i linfatici e il sangue 
periferico fino a tessuti linfoidi anche distanti dalla sede di origine del linfoma.
5 
La migrazione tessuto-specifica delle cellule neoplastiche a livello degli organi 
bersaglio, o �homing�, � permessa dall�espressione di molecole di adesione, quali la L-
selectina per i linfonodi, la CLA (Cutaeous Lymphocyte Antigen) per la cute o altri 
recettori di �accasamento� (homing receptors).
4, 5
 
 
Esistono due tipi di linfomi: i linfomi di Hodgkin e i linfomi non Hodgkin. Essi si 
differenziano clinicamente, istologicamente e dal punto di vista terapeutico.  
 
 
1.2 Maturazione dei linfociti T 
 
 
La prima propriet� che i linfociti T acquisiscono durante il loro soggiorno timico 
consiste nella capacit� di riconoscere specificamente un antigene estraneo, non-self. 
Questo riconoscimento � reso possibile dalla presenza, sulla superficie di ciascun 
linfocita T, di un recettore specifico per l�antigene.
6 
Il recettore per l�antigene delle cellule T (TCR, T cell antigen receptor) � una 
proteina transmembrana glicosilata, a struttura quaternaria di eterodimero, che possiede 
una parte costante (C) e una variabile (V) responsabile della specificit� antigenica. 
L�eterodimero � formato da due catene, α e β. La catena α � codificata dal cromosoma 
14, la catena β dal cromosoma 7. L�informazione genetica per la porzione variabile del 
 7
TCR, destinata a combinarsi con l�antigene delle due catene, � contenuta in famiglie di 
geni: V, D e J per la catena β; V e J per la catena α. La parte costante del TCR � 
determinata dall�espressione di un gene C per la catena α e due geni C per la catena β.  
Durante la maturazione intratimica dei linfociti T, le due regioni vanno incontro ad un 
riarrangiamento genetico, a seguito del quale il recettore αβ viene esposto in membrana 
associato ad un pentamero detto T3 (CD3), che ha il ruolo di trasdurre il segnale 
attivando la cellula. 
Nel frattempo vengono esposte, oltre al TCR, due glicoproteine, il CD4 e il CD8. Nel 
corso della maturazione il linfocita perder� una delle due proteine, diventando CD4+ o 
CD8+. I linfociti CD4+ sono il 70% dei linfociti circolanti. Sono definiti helper poich�, 
tramite il legame del CD4 alle molecole MHC di classe II, stimolano i linfocit i B ad 
attivarsi e a compiere lo switch isotipico, ovvero il cambiamento di classe delle 
immunoglobuline prodotte che li render� in grado di sviluppare in modo specifico una 
risposta immunitaria nei confronti di determinati antigeni. I linfociti CD8+ 
rappresentano il 30% dei linfocit i e sono detti citotossici, poich�, mediante l�ancoraggio 
a molecole MHC di classe I, espresse da tutte le cellule nucleate dell�organismo, sono in 
grado di provocare la lisi delle cellule che presentano antigeni ritenuti estranei.
2
 
 
Esiste una minoranza di linfociti T CD4- e CD8-, il cui TCR, montato in membrana 
con il CD3, � composto da un eterodimero γδ. La catena γ � codificata sul cromosoma 
14 e la catena δ sul 7. Anche per il recettore γδ, i geni vanno incontro a riarrangiamento 
durante la maturazione del linfocita, tuttavia la variabilit� � minore rispetto al TCR αβ e 
la stimolazione � dovuta al legame con molecole definite superantigeni o con proteine 
cellulari prodotte dallo stress, quali le heat shock proteins. Le cellule T con fenotipo γδ 
corrispondono a circa il 5% dei linfociti maturi, anche se � stato dimostrato che nei 
primi stadi di maturazione sono molte di pi� le cellule che esprimono questo recettore. 
Inoltre, si ritiene che i linfociti γδ possano svilupparsi anche in tessuti diversi dal timo, 
in cui risultano essere particolarmente numerosi, ad esempio nell�intestino. 
I linfociti γδ sono cellule ad attivit� citotossica, che non dipendono dalla 
presentazione dell�antigene da parte di molecole MHC.
2 
 
 
 8
1.3 Classi di differenziazione (CD, Cluster of differentiation) 
 
Durante la loro maturazione, i linfociti acquisiscono una specifica propriet� 
funzionale, esprimendo a livello della membrana degli antigeni di differenziazione. La 
dimostrazione di tali antigeni sulla superficie dei linfociti permette di definirne il 
fenotipo, correlato al grado di maturazione e alla funzione di ogni singola cellula.
6
 
Finora sono state identificate circa 350 molecole e suddivise in classi di 
differenziazione (CD), secondo un sistema di nomenclatura internazionale in continuo 
aggiornamento.
7
 Il sistema CD deriva dall�analisi del comportamento degli anticorpi 
monoclonali, prevalentemente di origine murina, diretti contro gli antigeni leucocitari 
umani. Gli anticorpi monoclonali che presentano le medesime caratteristiche sono stati 
raggruppati e definiti con un numero CD. Lo stesso numero viene utilizzato, 
convenzionalmente, per identificare il marcatore cellulare che � riconosciuto da quel 
gruppo di anticorpi monoclonali. Le molecole possono essere ulteriormente definite in 
base all�informazione fornita circa la cellula (marcatori di linea cellulare, di 
maturazione, di attivazione) o in base alla famiglia di appartenenza (immunoglobuline, 
integrine, selectine, proteoglicani, etc).
3 
La tabella che segue riporta i CD espressi da linfociti T, B, Natural Killer e 
polimorfonucleati, soprattutto in caso di linfoma cutaneo, e ed affianca al numero la 
molecola identificata o la sua funzione e le corrispondenze con la famiglia di 
appartenenza. Sono inoltre indicati i principali antigeni non-CD utilizzati 
routinariamente nella diagnosi dei linfomi cutanei. 
7, 3
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CD Nome/funzione Cellula 
CD1a Presentazione dei lipidi/glicolipidi ? cellule dendritiche (Langerhans) T timica e B 
CD2  Recettore per LFA-3 (Lymphocyte Function-Associated Antigen-1) ? adesione PanT e NK 
CD3 s, ε Complesso di segnalazione del TCR (s: di membrana ; ε: citoplasmatico) PanT e NK 
CD4  Recettore per l�MHC di classe II ? linfociti T helper T 
CD5  Co-stimolatore (attivazione) T e B 
CD7  Trasduzione del segnale, T cell leukemia antigen  T 
CD8  Recettore per l�MHC di classe I ? linfociti T citotossici/soppressivi T 
CD10  CALLA, metallo-endopeptidasi di membrana ? cell B del centro germinativo T e B 
CD14 Recettore per la proteina legante l�LPS Monociti 
CD15 Lewis X ? adesione Monociti 
CD19  Subunit� co-recettoriale delle cellule B B 
CD20  Canale del Calcio PanB 
CD22  Bgp135; BL-CAM, Siglec2 ? adesione panB 
CD23  Recettore per IgE a bassa affinit�; FcεRII ; gp50-45 B 
CD25  Recettore dell�interleuchina 2 (IL2 R) T e B 
CD26  Dipeptidilpeptidasi IV; gp120; Ta1 ? attivazione T, B e NK 
CD30  Recettore per citochine; trasduzione del segnale (apoptosi) ? blasti T, B e NK 
CD33 SIGLEC-3 MONOCITI 
CD43  Leucosialina (anti-adesione) T, B e NK 
CD45  Antigene commune leucocitario (LCA) Pan leucociti 
CD45R A, O, B LCA ristretto ? linfociti T memory T 
CD52  Campath-1  T, B, Monociti 
CD56  Molecola di adesione alle cellule neurali (NCAM)  T e NK 
CD58 LFA 3;  lega CD2 ? adesione Pan cellulare 
CD62L  L-selectina ? homing Pan cellulare 
CD68  Macrosialina  Monociti 
CD79a  MB-1; Igα ? linfociti B e plasmacellule B 
CD95  Fas, trasduzione del segnale (apoptosi) T, B, NK, Mono
CD123 IL3 R Monociti 
CD138  Syndecan-1, lega il collageno di tipo I ? plasmacellule B 
CD163 Recettore dell�emoglobina-aptoglobina ? signaling e attivazione Monociti 
  
 
Non CD   
β F1 TCR αβ  T αβ  
TCR δ 1 TCR γδ  
T γδ 
KI-67 (clone Mib 1) Antigene di proliferazione (fasi S e G2 del ciclo cellulare) 
Pan cellulare 
HECA-452  CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen) T cutanei 
P80/ALK-1  Recettore per TGFβ (Activin receptor-like kinase 1) T con t(2;5) 
EMA Antigene epiteliale di membrana (+ cellule anaplastiche e di RS) T 
TIA-1 T cell intracellular antigen ? citotossicit� T γδ e NK 
dG9/perforina Proteina citolitica ? citotossicit� Tc, T γδ e NK
Granzima Serina proteasi ? citotossicit� Tc, T γδ e NK
BCL-2  B-cell leukemia/lymphoma 2 ? oncogene antiapoptotico T e B 
BCL-6 Repressore trascrizionale 
B 
MUM-1  Melanoma associated antigen (mutated) 1 
B 
FOX-P1   Forkhead Box P1 ? oncosoppressore B attivati 
FOX-P3                    Forkhead Box P3 ? oncosoppressore T regolatori 
TdT Terminal deoxynucleotidyl transferase ? DNA polimerasi  T e B 
TCL1 T Cell Leukemia/Lymphoma 1 ? oncogene T e B 
   
 10
L�antigene CD1 � espresso dai linfociti della corticale timica, ma non dalle cellule 
mature. Le molecole CD2, CD3 e CD5 caratterizzano i linfociti T maturi. I linfociti T 
helper esprimono l�antigene CD4; i linfociti T citotossici il CD8. Le cellule helper, 
inoltre, sono caratterizzate da differenti profili di secrezione, a seconda che siano Th1 o 
Th2. I primi producono IFNγ, TNFα ed IL2, i secondi IL4, IL6, IL5, IL10 e IL13.
6 
Il sistema di nomenclatura CD non ha solo fini identificativi e di ricerca. La sua 
importanza emerge in ambito clinico-patologico. La suddivisione delle cellule in 
sottopopolazioni funzionali, applicata ai tumori del sistema immunitario, ed in 
particolare ai linfomi, permette uno studio delle cellule neoplastiche sulla base 
dell�immunofenotipo. L�analisi di determinate molecole aiuta nel formulare la diagnosi 
corretta e soprattutto serve ad impostare terapie specifiche e ad avanzare una prognosi 
per i pazienti. L�assetto immunofenotipico � diverso, infatti, se il linfoma si presenta 
con un decorso clinico pi� o meno aggressivo, oppure se il linfoma � primitivo o 
secondario, e, di conseguenza, anche la terapia e la prognosi cambiano. 
La maggior parte dei linfomi T cutanei � caratterizzata da un fenotipo T helper di 
dipo memoria, ovvero presentano in superficie CD2, CD3, CD4, CD5, CD45RO, 
TCRαβ.
6
 
 
 
1.4 Le sottopopolazioni di linfoma 
 
Nei primi anni del �900, il riconoscimento di caratteristiche istologiche peculiari ha 
permesso di effettuare una distinzione preliminare tra i linfomi, che vengono ancora 
classificati in linfomi di Hodgkin e linfomi non Hodgkin.
5, 2 
 
Linfomi di Hodgkin 
 
Nel 1832 Thomas Hodgkin descrisse i primi casi della malattia che porta il suo 
nome. La caratteristica di questa forma di linfoma � la presenza di cellule infiammatorie 
normali di tipo reattivo attorno alle cellule neoplastiche. 
 11
I linfomi di Hodgkin costituiscono un terzo di tutti i linfomi e rappresentano meno 
dell�1% di tutte le neoplasie.
2 
L�incidenza stimata negli Stati Uniti � di circa 800.000 nuovi casi diagnosticati 
all�anno.
1 
L�et� media alla diagnosi � 32 anni, con un picco bimodale a 15-35 anni e dopo i 50 
anni. Il sesso pi� colpito � quello maschile, con un rapporto maschi:femmine di 1.5:1, e 
la malattia � pi� frequente nei bianchi rispetto ai neri. 
Si riconoscono due tipi di linfomi di Hodgkin: il tipo classico, caratterizzato dalla 
presenza della cellula di Reed Sternberg, e la variante a predominanza linfocitaria di 
tipo nodulare, in cui le cellule tumorali sono chiamate linfocitiche e istiocitiche e 
indicate con la sigla L&H.
8 
 
Linfoma di Hodgkin Classico 
Questo linfoma origina dalla cellula di Reed Sternberg, 
caratterizzata dall�essere di grosse dimensioni, con 
citoplasma azzurro, spesso vacuolato, nucleo unico 
plurilobato o multiplo e nucleoli prominenti e speculari, che 
conferiscono alla cellula il tipico aspetto �a gufo� o �a 
civetta�. Frammisti alla cellula neoplastica, gli elementi 
cellulari normali di significato reattivo sono costituiti da 
linfociti T, plasmacellule, istiociti, eosinofili, con associata 
una reazione stromale aspecifica.  
 
Non � ancora stata chiarita l�esatta origine della cellula di Reed Sternberg, tuttavia 
l�analisi del DNA con PCR (Polymerase Chain Reaction) ha permesso di acquisire 
maggiori informazioni a riguardo.
2 
Si ritiene che essa origini dai linfociti B. Il riarrangiamento dei geni delle catene pesanti 
delle immunoglobuline, VH, DH e JH, � una condizione sine qua non per definire la 
cellula di Reed Sternberg. 
Si pensa che la malattia sia inizialmente policlonale e divenga monoclonale in seguito 
ad accumulo di mutazioni genetiche. In alcuni pazienti �, infatti, stato possibile 
individuare cellule con un diverso riarrangiamento dei geni delle catene pesanti delle 
Cellula di 
Reed Sternberg 
 12
immunoglobuline, in altri le cellule originavano da cloni diversi, avendo un assetto 
genetico tra loro differente. 
La presenza quasi costante di geni VH aberranti dovrebbe rendere la cellula non 
funzionale e promuovere il processo di apoptosi. Questo non avviene nella cellula di 
Reed Sternberg ed il motivo � ancora da chiarire, tuttavia sono state avanzate alcune 
ipotesi in proposito. 
E� possibile che sia l�infezione dei linfociti ad opera del virus di Epstein-Barr a 
mantenere in vita la cellula, con la produzione di proteine, quali la LMP-1 (Latent 
Membrane Protein-1), che inducono antiapoptosi e multinuclearit�. La presenza del 
virus di Epstein-Barr nelle cellule di Reed Sternberg si ha nel 60% dei casi, tuttavia la 
diffusione del virus a livello della popolazione della generale � troppo ampia per 
definire con certezza il ruolo eziopatogenetico del virus nell�ambito della malattia di 
Hodgkin. 
La carenza di molecole di MHC sembra costituire l�alterazione principale che � alla 
base del linfoma. 
Le cellule di Reed Sternberg, a differenza dei linfociti B normali, presentano un�esigua 
quantit� di molecole di MHC di classe I, rendendo impossibile l�eliminazione delle 
cellule mutate da parte dei linfociti CD8+. 
L�assenza di molecole di MHC di classe II impedisce la presentazione dell�antigene ai 
linfociti Th1 e la stimolazione di essi ad eliminare le cellule malate.  
L�espressione del CD30 in superficie spiega in parte la presenza dei linfociti T 
disposti a rosetta attorno alle cellule di Reed Sternberg. Si tratta infatti di linfociti Th2 
autoreattivi che interagiscono con i linfociti tumorali favorendone la proliferazione. 
Infine, � la continua produzione di citochine da parte delle cellule di Reed Sternberg 
e dei linfociti T attivati che provoca le importanti manifestazioni cliniche della malattia. 
I linfociti neoplastici rappresentando meno dell�1% delle cellule all�interno della lesione 
tumorale, non potrebbero altrimenti dare le alterazioni immunitarie e sistemiche tipiche 
di questo tipo di linfomi. 
La produzione di IL4, IL10 e TGFβ provoca immunosoppressione, riducendo l�azione 
dei linfociti Th1 e aumentando quella delle cellule regolatrici Tr1 e Th3. Le alterazioni 
di fase acuta, la fibrosi, l�eosinofilia e la linfopenia osservate variabilmente dei vari 
 13
sottotipi di linfoma di Hodgkin sono dovute alle citochine precedentemente citate, ma 
anche a PDGF, IL11, IL5, IL6 e TNFα. 
La diffusione neoplastica avviene inizialmente per contiguit� lungo le stazioni 
linfonodale, ma diventa ematogena negli stadi avanzati di malattia. 
Esistono quattro varianti di linfoma di Hodgkin di tipo classico.  
La pi� frequente � quella a sclerosi nodulare, rappresentando il 50% dei casi.  
La forma a cellularit� mista � presente nel 30% dei pazienti. La variante a deplezione 
linfocitaria ha una frequenza del 10%. 
I diversi tipi di linfoma differiscono per il grado di malignit� istologica, definito sia dal 
numero di cellule di Reed Sternberg, sia dall�assetto infiammatorio intorno ad esse. 
L�immunofenotipo delle cellule tumorali � peculiare, con positivit� per CD15 e CD30 e 
negativit� per CD3, CD20 e CD45.  
 
Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria di tipo nodulare 
La cellula neoplastica che d� origine al linfoma � la cellula 
linfocitica e istiocitica, detta L&H. E� una piccola cellula 
frastagliata, con nucleo lobato, e circondata da linfociti B e 
istiociti. Viene definita �cellula popcorn�. 
Le principali differenze con la cellula di Reed Sternberg sono 
l�assenza delle alterazioni a livello dei geni VH e il decorso 
benigno della malattia.  
L�immunofenotipo della cellula popcorn � caratterizzato dalla positivit� per CD45 e 
CD20 e dalla negativit� per CD3, CD15 e CD30. 
Il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria rappresenta il 10% circa dei linfomi 
di Hodgkin. 
 
Le sedi di localizzazione del linfoma di Hodgkin sono, in ordine di frequenza, i 
linfonodi superficiali, intratoracici, retroperitoneali e intraddominali, il sistema nervoso 
centrale, il midollo osseo, lo scheletro e la cute.
2 
Nella maggior parte dei casi il linfoma di Hodgkin insorge a livello linfonodale, in un 
singolo linfonodo o in una catena linfonodale per poi estendersi ai linfonodi 
anatomicamente contigui.
5
 La malattia esordisce con la tumefazione non dolente dei 
Cellula  
pop-corn 
 14
linfonodi interessati dalle cellule neoplastiche, associata o meno a prurito e ai sintomi 
costituzionali, cio� febbre, perdita di peso e sudorazione notturna, che peggiorano la 
prognosi e definiscono la categoria B dei linfomi.  
La diffusione avviene per via linfatica, ematica e per contiguit�. 
5 
La diagnosi, effettuata mediante analisi istologica da biopsia in sede linfonodale o di 
altro tessuto patologico, viene condotta secondo quattro livelli di analisi consecutivi: 
una biopsia linfonodale a livello dei linfonodi cervicali, ascellari e inguinali; una biopsia 
ossea associata ad aspirato midollare ed eventualmente una biopsia extranodale; 
splenectomia, se strettamente necessaria; infine diagnosi molecolare a fresco su 
materiale criopreservato in fisiologica. 
La stadizione � di fondamentale importanza, poich� influenza notevolmente la prognosi 
e le scelte terapeutiche. Essa si avvale di due sistemi, quello di Ann Arbor e lIndice 
Prognostico Internazionale (IPI). La classificazione di Ann Arbor, proposta nel 1971, 
identifica 4 stadi di malattia, crescenti per estensione e quindi gravit� di linfoma. Ogni 
stadio viene ulteriormente suddiviso in A o B a seconda che siano assenti o presenti i 
sintomi generali. Inoltre vengono affiancate la lettera X, qualora il tumore sia 
particolarmente esteso, e la lettera E, ad indicare il coinvolgimento di un singolo sito 
extranodale associato ad una localizzazione linfonodale nota. L�IPI � uno score a punti, 
cio� un sistema basato su diversi parametri, cui vengono assegnati dei punteggi, 
secondo criteri predefiniti. Le variabili considerate dall�IPI sono l�et� maggiore di 60 
anni, un aumento dell� La somma ricavata dalle diverse valutazioni dar� un indice alto e 
sfavorevole, quando sar� tra 3 e 5; un indice basso, tra 0 e 2, sar� invece indicativo di 
buona prognosi. 
L�insorgenza primitiva della malattia di Hodgkin in sede extralinfonodale � da 
considerarsi un evento eccezionale, in particolare a livello cutaneo.  
 
Il linfoma di Hodgkin cutaneo si manifesta con papule o noduli duri e lisci di colore 
rosso cupo, da pochi millimetri a grandi placche, a volte ulcerate. Le sedi corporee pi� 
frequentemente colpite sono le spalle, le scapole e il cavo ascellare. L�infiltrato � 
localizzato a livello di derma o ipoderma. Le lesioni cutanee tendono a risolversi 
spontaneamente, anche se, essendo possibile un�evoluzione linfonodale della patologia, 
si preferisce intervenire comunque con terapia radiante. Le forme limitate alla cute 
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hanno una prognosi favorevole, quelle con evoluzione sistemica hanno una prognosi 
meno buona e necessitano di una terapia pi� aggressiva e sistemica.
4 
 
 
Linfomi non Hodgkin 
 
I linfomi non Hodgkin rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie 
linfoproliferative che originano dai Linfociti B nel 90% dei casi, dai Linfociti T nel 10% 
dei casi e dai Natural Killer in meno dell�1% dei casi. Sono malattie rare, 
rappresentando il 2% circa di tutte le neoplasie. 
L�incidenza � circa doppia rispetto a quella dei linfomi di Hodgkin; negli Stati Uniti 
essa � di 15 persone/100.000/anno. Questi linfomi corrispondono a circa il 2% di tutte le 
neoplasie.
2
 Per ragioni ignote, tuttavia, la loro frequenza sta aumentando alla velocit� 
del 4% all�anno.
1 
I linfomi non Hodgkin sono pi� frequenti nel sesso maschile, con un rapporto 
maschi:femmine intorno a 1.4:1, e la fascia d�et� pi� colpita � rappresentata 
complessivamente dagli anziani, anche se la reale et� di incidenza varia a seconda del 
tipo citologico.
2
 E� stata notata anche una diversa distribuzione geografica della 
frequenza dei diversi sottotipi di linfoma non Hodgking. 
L�eziologia non � nota. Sono stati chiamati in causa diversi fattori ambientali, quali 
agenti infettivi, chimici, farmaceutici, e diverse patologie predisponenti, in particolare 
malattie autoimmuni e stati di immunodeficienza. 
 
L�esordio clinico, in oltre un terzo dei pazienti, � rappresentato da una 
linfoadenopatia periferica non dolente, con sintomi B, ovvero febbre, perdita di peso e 
sudorazioni notturne, e sistemici associati in meno del 20% dei casi.  La localizzazione 
extranodale avviene nel 40% dei casi e la cute rappresenta, dopo il tratto 
gastrointestinale, la sede pi� comune di linfoma extranodale, seguita dall�encefalo, le 
orbite, il cuore, la mammella, le ghiandole salivari, la tiroide e il surrene.