Iniezioni Intracavernose di PGE1: un buon metodo per recuperare alla terapia orale i pazienti diabetici Non-Responsivi agli inibitori delle Fosfodiesterasi 5

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gli Inibitore della PDE
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 (iPDE
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) nella quale oggi si annoverano anche il 
Tadalafil ed il Vardenafil, che ha rappresentato una pietra miliare nella 
terapia di tale patologia.  
Fin da subito le percentuali di risposta positiva dopo uso di questi 
farmaci, e cioè il restaurarsi di un’erezione sufficiente a portare a 
termine un rapporto sessuale soddisfacente, sono state molto alte nei 
pazienti con DE psicogena e più basse nei pazienti che invece avevano DE 
di tipo organica. Fra questi, sicuramente i pazienti diabetici ed i pazienti 
con DE in seguito a prostatectomia  
Sono state escogitate perciò tutta una serie di strategie per 
recuperare questi pazienti alla risposta alla terapia orale fra cui 
l’adeguata istruzione del paziente all’uso del farmaco, l’aumento del 
dosaggio e la sua assunzione giornaliera invece che on demand oppure si 
sono sperimentati brevi periodi di terapia intracavernosa con 
Prostaglandine o un mix di essa con la Fentolamina e Papaverina seguita 
dall’assunzione del farmaco oppure contemporanea assunzione di iniezioni 
intracavernose ed iPDE
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oppure ancora uso del vacum device insieme agli 
iPDE
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. Recentemente poi si è visto che brevi cicli di terapia sostitutiva 
con Testosterone per via transdermica, nei soggetti con bassi livelli 
ematici dell’ormone, recupera questi pazienti alla terapia orale. Tutto ciò 
per evitare quella che poi è l’ultima spiaggia e cioè il posizionamento di 
protesi peniena. 
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Sulla base perciò di questo background culturale e scientifico è 
stato deciso di sottoporre i nostri pazienti diabetici ambulatoriali 
risultati non responders alla terapia orale con iPDE
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(tutti con Sildenafil 
100 mg) ad uno un ciclo di 10 iniezioni intracavernose di prostaglandine E
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(PGE
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) Alprostadil a dosaggio variabile (minimo 10  Ξg, massimo 20  Ξg). Al 
termine del ciclo il paziente veniva invitato nuovamente ad assumere il 
Sildenafil 100 mg e veniva quindi indagata la percentuale di pazienti 
nuovamente responsivi al farmaco. 
30 pazienti diabetici tipo 2 (NIDDM) (età 58,8±8,42 anni) non 
responsivi agli iPDE
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 sono stati sottoposti al ciclo suddetto e al termine 
22 (73,3%) sono risultati di nuovo responsivi alla terapia orale. Tra i 
responsivi ed i non responsivi abbiamo trovato differenze significative 
circa l’età, il valore di Pressione Arteriosa, valore di Colesterolo HDL. 
Inoltre i non responsivi avevano significativamente valore soglia di 
Sensibilità Vibratoria (VPT) misurata al glande ed alla base del pene più 
alta (p < 0,0037 e p < 0,0006 rispettivamente) e probabilità più alta di 
avere malattia cardiaca (p < 0,015) rispetto ai responsivi. Infine c’era 
differenza significativa tra i due gruppi circa il dosaggio di PGE
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utilizzato per avere una risposta adeguata durante il ciclo (p < 0,0007). 
Non si è avuto nessun episodio di priapismo mentre 28 pazienti (93,3%) 
riportavano di aver sperimentato almeno una volta dolore all’iniezione e/o 
formazione di un piccolo ematoma nel sito di iniezione. Nessuno ha 
riferito la presenza di ipotensione. 
Pur se in un campione limitato di pazienti il nostro studio ha 
dimostrato che nei NIDDM non responsivi agli iPDE
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 sottoporli ad un ciclo 
di terapia iniettiva intracavernosa con PGE
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 con dosaggio scalare 
comporta il recupero di circa il 73% di loro alla terapia orale. I pazienti 
nuovamente responsivi alla terapia orale dopo ciclo iniettivo 
intracavernoso sono significativamente più giovani, hanno valori pressori 
inferiori, elevati livelli di Colesterolo HDL e valori di VPT Peniena 
misurata al Glande ed alla Base del Pene minori e minore prevalenza di 
malattia cardiaca. Inoltre nella nostra casistica gli effetti collaterali 
riferiti dai pazienti sono stati esclusivamente di tipo locale e non abbiamo 
osservato episodi di Priapismo. 
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INTRODUZIONE 
 
Il Diabete Mellito è una malattia cronica del metabolismo dei glucidi, 
dei lipidi e dei protidi. Si esplica attraverso la carenza di insulina, ormone 
prodotto dalle cellule  Ε delle insule di Langerhans contenute nel pancreas 
e che ha lo scopo di permettere l’ingresso del glucosio all’interno delle 
cellule epatiche, adipose e muscolari; esistono due tipi di Diabete Mellito. 
Il tipo 1 che insorge preferibilmente nelle prime due decadi di vita e che 
è dovuto alla completa distruzione e morte delle cellule  Ε, a causa 
dell’instaurarsi di processi autoimmuni dovuti ad una predisposizione 
genetica che si intreccia con fattori ambientali, con conseguente carenza 
assoluta di insulina e necessità di fornirla dall’esterno per permettere la 
vita. Il tipo 2 che invece insorge di solito in età più avanzata, si ritrova 
più facilmente nei soggetti obesi e con altri fattori di rischio 
cardiovascolari, nel quale la carenza di insulina è relativa nel senso che 
insulina circolante ce ne è abbastanza (almeno nella fase iniziale della 
malattia), ma non riesce ad esplicare la sua azione in quanto è presente il 
fenomeno dell’insulino-resistenza cioè di una ridotta azione della stessa 
dopo legame con il suo recettore cellulare. In questo caso la terapia deve 
essere rivolta al miglioramento di tale fenomeno, oppure nell’ aumentare 
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la secrezione del pancreas oppure ancora in casi estremi alla 
somministrazione dall’esterno dell’ormone. 
Secondo la nuova classificazione esistono poi il Diabete Mellito 
secondario a tutta una serie di condizioni e farmaci e il Diabete 
Gestazionale, cioè il Diabete Mellito che insorge durante la gravidanza. 
Essendo una malattia cronica, che dura tutta la vita, il Diabete Mellito 
comporta a lungo andare lo sviluppo di complicanze a livello dell’apparato 
cardiovascolare, del sistema nervoso periferico, della retina, del rene, del 
piede; queste complicanze comportano un’aumentata mortalità nei 
pazienti diabetici, che varia da 1.46 per l'Italia a 2.35 per la Finlandia e 
si attesta intorno a 2 per gli Stati Uniti, con una ridotta spettanza di vita 
stimabile a 15 anni per il diabete tipo 1 e a 5-10 anni per il tipo 2 in 
funzione dell'età di insorgenza. La mortalità cumulativa era circa 2.5 
volte più elevata nei maschi diabetici e circa 4 volte nelle donne. Il  50-
75 % dei decessi nel diabete tipo 2 è dovuto ad infarto miocardico ed il 
15 % ad ictus. Fra l’altro la prevalenza è in continuo aumento come si vede 
da questi dati: nel 1995 l'area geografica  con il più alto numero di 
diabetici era l'Europa, seguita dalle Americhe e dal Sud Est Asiatico. Nel 
2025 però, sarà il Sud-Est Asiatico ad avere il maggior numero di 
diabetici, per la maggior parte indiani, con incrementi significativi ma di 
minore entità per l'Europa, che diventerà la IV area geografica per 
numero di pazienti. A livello mondiale, nel 1995, i diabetici erano 135 
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milioni e si prevede che nel 2025 saliranno a 300 milioni. L'incremento 
previsto è globalmente del 120 %, 40 % per le nazioni industrializzate e 
170 % in quelle in via di sviluppo. Le cause principali sono l'incremento 
dell'urbanizzazione, il cambiamento dello stile di vita e l'invecchiamento 
della popolazione. In Italia, i pazienti diabetici noti sono attualmente 
circa 1.700.000 e saliranno nei prossimi 30 anni a 2.500.000. Se 
utilizziamo  i nuovi criteri di classificazione proposti nel 1997 dall'ADA, i 
diabetici attuali potrebbero essere circa 2.200.000 che diventerebbero 
3.300.000 nel 2025. Come dicevamo prima il Diabete Mellito comporta lo 
sviluppo di complicanze; diamo alcuni dati anche per queste: la Retinopatia 
Diabetica è la più frequente complicanza cronica del diabete ed il rischio 
aumenta  in funzione della durata della malattia. Dopo circa 15 anni, la 
forma non proliferativa è presente nella totalità del pazienti con diabete 
tipo 1 ed in una notevole percentuale (80%) dei soggetti con diabete di  
tipo 2
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. Una volta che i pazienti hanno sviluppato la forma senza 
proliferazione vascolare diventano vulnerabili alla forma proliferativa 
che, dopo circa 40 anni di malattia, è presente nel 60% dei diabetici di  
tipo 1.  Nel tipo 2, dopo 15 anni circa di malattia, osserviamo una 
incidenza cumulativa di retinopatia proliferante intorno al 10-15%; con 
prevalenza analoga possiamo osservare la maculopatia. Entrambe queste 
forme di retinopatia sono causa di disabilità visiva che può arrivare alla 
cecità. Infine, nel tipo 2, tutte le complicanze sono presenti con 
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prevalenze non trascurabili già al momento della diagnosi del diabete. 
L'incidenza cumulativa della Nefropatia Diabetica conclamata, che 
raggiunge il suo massimo nel  diabete tipo 1 dopo 30 anni di malattia, non 
differisce sostanzialmente fra i due tipi di diabete. La microalbuminuria 
può precedere di molti anni l'insorgenza della nefropatia conclamata e  il  
diabete  è la più comune causa di insufficienza renale terminale che 
rende conto di circa 1/3 dei nuovi casi di dialisi. L'insufficienza renale 
terminale è la principale causa di morte prima dei 50 anni nei pazienti  
con diabete di tipo 1. In questi pazienti il rischio di ESRD è 23 volte 
maggiore rispetto ai non diabetici. Il rischio è anche notevolmente 
aumentato, 17 volte, nel diabete tipo 2. L'incidenza di nuovi casi di 
insufficienza renale terminale nei diabetici sta crescendo in tutti i paesi 
e nonostante l'alto tasso di mortalità dei diabetici in dialisi, il numero 
complessivo dei pazienti in trattamento dialitico è salito di circa 12 volte 
negli ultimi 20 anni. In Italia i diabetici in trattamento dialitico sono 
circa 3.000 (10 % di tutti i pazienti in dialisi). La neuropatia diabetica è 
presente dopo 20-30 anni di malattia nel 60-70% dei casi sia nel diabete  
tipo 1 che nel tipo 2. La forma più comune di neuropatia, quella periferica, 
è la  principale  causa di  ulcere ai piedi e quindi una concausa molto 
rilevante per il rischio di amputazioni. La  forma  autonomica comporta 
alterazioni della funzione a livello di molti organi, cuore compreso. E' 
causa di Disfunzione Erettiva nel 30% dei pazienti diabetici fra 20-70 
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anni ed è, quando presente in modo massivo, un indice prognostico 
sfavorevole per la sopravvivenza del malato. La vasculopatia periferica e 
la  neuropatia, spesso associate, sono le principali cause di amputazione. 
Infatti, in tutte le nazioni occidentali, compresa l'Italia, il 50 % di tutte 
le amputazioni non traumatiche degli arti inferiori sono eseguite nei 
pazienti diabetici. L'incidenza delle ulcere è stimata del 2-3 % e quella 
delle amputazioni dello 0.6 % per anno. Questo significa che in Italia 
oltre 1.000 amputazioni maggiori sono eseguite ogni anno in pazienti 
diabetici. Circa la metà di questi pazienti andrà incontro a successiva 
amputazione entro cinque anni, con una mortalità elevata. 
Da tutti questi dati si capisce come la Disfunzione Erettile possa 
essere così frequente nel paziente diabetico; questa complicanza non è 
certamente mortale ma condiziona molto la qualità della vita come avremo 
modo di vedere più avanti. 
 
1. ANATOMIA DEL PENE 
Il pene è l’organo maschile deputato alla minzione e all’accoppiamento 
sessuale. Si compone di tre parti: la base, il corpo e il glande. La base è 
attaccata all’osso pelvico e contiene le due crura che diventeranno poi i 
Corpi Cavernosi, e il bulbo che contiene l’uretra. Il corpo contiene tre 
strutture cilindriche che sono i due Corpi Cavernosi e il corpo spongioso 
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che si espanderà a formare il glande all’interno del quale terminano i 
Corpi Cavernosi. Sul dorso del pene sono presenti le strutture 
neurovascolari.  
Da un punto di vista strutturale i Corpi Cavernosi sono rivestiti da una 
membrana esterna che si chiama Tonaca Albuginea, che è dura, fibrosa 
ed inestensibile; il corpo cavernoso internamente è composto da tessuto 
vascolare spongioso in cui spazi sinusoidali interconnessi sono circondati 
da trabecole di cellule muscolari lisce che giacciono in uno stroma che 
contiene anche i vasi sanguigni e i nervi. Questi spazi trabecolari sono 
delimitati da endotelio e sono nutriti dai vasi elicini delle arterie 
profonde del pene (figura 1). 
 
         Figura 1: Anatomia del pene. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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La vascolarizzazione arteriosa deriva dal sistema iliaco interno con 
l’arteria pudenda interna che diventa arteria peniena e che darà luogo, 
dopo aver attraversato il diaframma urogenitale all’arteria dorsale del 
pene, all’arteria cavernosa e all’arteria bulbare. Quest’ultima, come dice il 
nome, irrora il bulbo e il glande, le arterie cavernose irrorano i Corpi 
Cavernosi e hanno come rami terminali le arterie elicine (irrorano 
direttamente gli spazi trabecolari e sono le responsabili dell’aumento di 
flusso che si ha nell’erezione) e le arterie trabecolari (responsabili del 
mantenimento del flusso nutritivo in condizioni di riposo). Le arterie 
dorsali decorrono fino al glande dove poi si anastomizzano con i rami 
terminali delle arterie bulbari (figura 2). 
 
               Figura 2: Vascolarizzazione arteriosa del pene.