Attività antiproliferativa di fenretinide nel carcinoma pancreatico in vitro

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Figura 2 Struttura anatomica del pancreas 
 
 
 
1.2. FISIOLOGIA 
1.2.1.  Il pancreas esocrino 
La funzione esocrina del pancreas si esplica con la produzione del succo pancreatico: nell’ 
uomo vengono secreti giornalmente circa 1500 ml di succo pancreatico, con un flusso di 4,7 
ml/min. Il succo pancreatico è alcalino (pH 7,0-8,3) e contiene un’elevata quantità di 
bicarbonati (circa 113 mEq/l contro i 24 mEq/l presenti nel plasma). Anche i succhi biliari 
ed intestinali sono neutri o alcalini ed unitamente al liquido pancreatico contribuiscono alla 
neutralizzazione dell’acidità gastrica, consentendo un’elevazione del pH del contenuto 
duodenale a valori compresi tra 6 e 7. La sua composizione chimica pur variando in 
funzione di stimoli diversi è, entro certi limiti, costante: circa il 98% è costituito da acqua ed 
elettroliti, per la rimanente parte da proteine rappresentate per lo più da enzimi digestivi. La 
secretina stimola la secrezione di succo pancreatico mentre la colecistochinina (CCK) regola 
la sintesi, l’accumulo (come granuli di zimogeno) ed il rilascio degli enzimi pancreatici. 
Questi enzimi svolgono un ruolo fondamentale nei processi digestivi e vengono classificati 
in enzimi amilolitici, proteolitici e lipolitici. L’amilasi pancreatica è un’alfa amilasi, secreta 
sotto forma di precursore inattivo che, una volta attivata, idrolizza i legami glicosidici 
interni dei polimeri del glucosio. Gli enzimi proteolitici, prodotti dalle cellule acinose sotto 
forma di proenzimi  e attivati nel tratto digerente, sono essenziali per la digestione delle 
proteine. Il tripsinogeno, per esempio, è trasformato in tripsina attiva ad opera di 
un’enterochinasi (enteropeptidasi) quando il succo pancreatico entra nel duodeno.  
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La tripsina attivata innesca a sua volta il processo di attivazione di altri proenzimi (ad 
esempio il chimotripsinogeno in chimotripsina). Un altro enzima attivato dalla tripsina è la 
fosfolipasi A, la quale idrolizza i fosfolipidi (Noble MD e Liddle RA, 2005). 
 
1.2.1. Pancreas endocrino 
La componente endocrina del pancreas è costituita da vari tipi di cellule specializzate nella 
produzione di diversi ormoni che hanno in comune la struttura polipeptidica. Queste cellule, 
raggruppate a formare le isole di Langerhans, sono di quattro tipi  α, β, δ e δ
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; le cellule α 
rappresentano normalmente circa il 20% della popolazione cellulare mentre  le β circa il 75%: le 
proporzioni tra i vari tipi cellulari variano nelle diverse condizioni patologiche. Le cellule α, situate 
prevalentemente nelle zone periferiche delle isole, sintetizzano, immagazzinano e secernono il 
glucagone. Le cellule β sono deputate alla sintesi dell’insulina e popolano soprattutto la parte 
centrale delle isole. Le cellule δ, localizzate soprattutto alla periferia insulare, producono la 
somatostatina e, probabilmente, anche la gastrina. Le cellule δ
1 
sono il tipo cellulare più raro e sono 
responsabili della secrezione di altri polipeptidi. L’ipofunzione o la diminuzione delle cellule β 
causa il diabete mentre l’iperfunzione delle stesse, per iperplasia o neoplasia, è causa della sindrome 
ipoglicemica. Il glucagone è antagonista dell’insulina nel mantenimento dell’omeostasi glicemica. 
Tra le azioni della somatostatina si ha l’inibizione della liberazione dell’ormone della crescita da 
parte dell’ipofisi anteriore (Noble MD e Liddle RA, 2005).  
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2. CARCINOMA PANCREATICO 
 
 
Il carcinoma pancreatico è un tumore invasivo, aggressivo e resistente alle terapie mediche 
attualmente in uso; la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è solo del 3% mentre la media 
di sopravvivenza non supera i 6 mesi: la prognosi è pertanto tra le peggiori in campo 
oncologico (Bardeesy N e De Pinho RA, 2002). La sopravvivenza è così bassa perché al 
momento della diagnosi il tumore è spesso in fase avanzata di sviluppo e sono presenti 
metastasi a distanza in circa l’80% dei casi (Yeo TP et al, 2002). Sono state individuate 
alcune alterazioni genetiche predisponesti lo sviluppo di questa patologia e diversi fattori di 
rischio tra i quali il fumo di sigaretta sembra essere il principale (Stewart BW et al, 2003). 
La sintomatologia caratteristica del carcinoma pancreatico è rappresentata da ittero, dolori 
addominali, perdita di peso. La prognosi dipende sostanzialmente dalla possibilità di 
intervento chirurgico al momento della diagnosi presente nel 15% dei casi e dallo stadio del 
tumore. Il trattamento può essere di due tipi: intervento chirurgico resettivo nei casi di 
stadio precoce di sviluppo del tumore alla diagnosi oppure terapie palliative, per 
contrastarne i sintomi, in tutti gli altri (De Braud F et al, 2004).  
 
 
2.1.  EPIDEMIOLOGIA 
Negli Stati Uniti l’ incidenza del tumori del pancreas si aggira attorno ai 9 casi per 100000 
abitanti: si registrano ogni anno dai 28000 ai 30300 nuovi casi di tumori del pancreas e 
approssimativamente lo stesso numero  di decessi per questa patologia (Greenlee R et al, 
2001). In Europa l’incidenza annuale è leggermente inferiore rispetto agli Stati Uniti con 
sensibili variazioni geografiche: nell’uomo si attesta annualmente tra 6.7 e 8.7 casi per 
100000 abitanti, nelle donne, invece tra 4.6 e 5.2. La più bassa incidenza di tumori del 
pancreas nel mondo si ha in Africa e in Asia (meno di 2 casi/100000 ab.) con l’eccezione 
del Giappone, dove nelle ultime decadi si è assistito ad un incremento dell’incidenza di 
questi tumori e si sono raggiunti valori molto simili agli Stati Uniti e all’Europa (Parkin DM 
et al, 1997). In particolare, in Europa, il maggior tasso di mortalità si registra in Austria e 
Svezia (circa 11 casi per 100000 abitanti ogni anno) mentre nel Sud del continente (Spagna, 
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Portogallo e Grecia) i valori corrispondenti sono più bassi (Ferlay J et al, 1999). I risultati di 
diversi studi epidemiologici condotti negli Stati Uniti hanno evidenziato differenze di 
incidenza e mortalità attribuibili a sesso, razza e soprattutto età: 
y Gli uomini sono più colpiti delle donne  (rischio relativo M:F=1.35:1); 
y Si assiste ad un rilevante incremento di incidenza con l’età passando da 2/100000 casi 
all’anno in pazienti di 40-44 anni a 67/100000 casi all’anno in pazienti di oltre 75 
(Ferlay J et al, 1999); 
y L’incidenza in individui di etnia nera è maggiore del 30-40% rispetto ad individui di 
etnia bianca; questa differenza persiste nonostante la percentuale di fumatori tra questi 
due gruppi di popolazione sia molto simile (27% Vs 25%) (Greenlee R et al, 2001). 
 
In uno studio condotto in Europa su 31312 casi, la sopravvivenza a 1, 3 e 5 anni è risultata 
del 16%, 5% e 4% rispettivamente; questi valori subiscono variazioni in funzione dell’età 
del paziente al momento della diagnosi: il tasso di sopravvivenza oltre i 5 anni risulta 
maggiore in pazienti di 15-44 anni (15%) rispetto a pazienti di oltre 45 (≤ 6%). Non  sono 
emerse differenze di sopravvivenza legate al sesso (Faivre J et al, 1998). 
 
 
 
2.2.  FATTORI DI RISCHIO  
Esistono numerosi studi riguardanti i fattori protettivi ed i fattori predisponenti lo sviluppo 
del carcinoma pancreatico e sono stati individuati fattori di rischio endogeni ed esogeni  
(Tab. 1). 
Sono ormai certi alcuni fattori di rischio “demografici” come: età avanzata, sesso maschile, 
etnia nera, basso livello socioeconomico, etnia Ashkenazi  (Gold EB e Goldin SB, 1998).  
Altri fattori di rischio sembrano essere riferibili ad abitudini alimentari e stile di vita. Una 
moderata assunzione quotidiana di alcolici sembra non avere alcun ruolo nella patogenesi 
del carcinoma pancreatico (WCRF e AIRC, 1997). Il regolare consumo di caffè non è 
considerato un fattore di rischio mentre sembra esserlo l’abuso di caffè decaffeinato perché 
questi può contenere residui di tricloroetilene, agente cancerogeno noto, che viene utilizzato 
nel processo di estrazione della caffeina (Dionigi R, 2002). La funzione esocrina del 
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pancreas è strettamente correlata con il processo di digestione degli alimenti e, sebbene non 
avvenga mai alcun tipo di contatto né diretto né indiretto tra la ghiandola ed il cibo ingerito, 
la dieta è considerata un importante determinante di rischio o protezione. Obesità  e diete ad 
alto contenuto lipidico sono considerate fattori di rischio e l’indice di massa corporea (body 
mass index, BMI) può essere utilizzato come un indicatore di questi. Si suppone che il 
consumo regolare di frutta e verdura ed una ridotta assunzione di carni rosse possa avere 
effetti protettivi anche in questo tipo di tumori. Una moderata ma regolare attività fisica 
pare determinare una riduzione del 50% del rischio di sviluppare il carcinoma pancreatico in 
individui obesi (Michaud DS et al, 2001; De Braud F et al, 2004).  
Sono infine considerate fattori di rischio alcune condizioni patologiche: 
y Diabete mellito: in pazienti affetti da questa patologia è stato osservato un rischio 
relativo doppio (RR=2) di sviluppare un carcinoma pancreatico rispetto a soggetti non 
diabetici (Everhardt J e Wright D, 1995); 
y Pregressa   colecistectomia; 
y Pancreatite cronica; 
y Cirrosi (De Braud F et al, 2004). 
 
 
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FATTORI DI RISCHIO per i TUMORI DEL PANCREAS 
Stile di vita 
Fumo di sigaretta 
Scarso esercizio fisico 
Fattori etnici 
Etnia nera 
Donne hawaiane 
Ebrei di etnia Ashkenazi  
Fattori ereditari 
Tumori del seno e dell’ovaio ereditari  
Pancreatite ereditaria 
Sindrome di Peutz-Jeghers 
Patologie e condizioni 
correlate  
Cirrosi 
Diabete mellito 
Pancreatite cronica familiare 
Pregressa colecistectomia 
Fattori dietetici 
Diete ad alto contenuto lipidico 
Obesità 
Nitrosammine nei cibi 
Esposizioni occupazionali
2-naftilammina 
Bifenili policlorurati 
Benzidina 
DDT (dicloro-difenil-tricloroetano) 
Agenti chimici utilizzati per lavaggio a 
secco di indumenti 
Solventi usati nella lavorazione di materie 
plastiche e nelle industrie petrolchimiche 
Tabella 1.  
 
 
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2.3.  ISTOPATOLOGIA 
 
2.3.1.  Classificazione  
Le diverse forme di tumori del pancreas esocrino sono molto simili per caratteristiche 
morfologiche e manifestazioni cliniche pertanto si parla genericamente di carcinoma o 
adenocarcinoma. In realtà esistono molti tipi di tumore del pancreas e la classificazione 
istopatologica più ampiamente diffusa prevede: 
y Adenocarcinoma duttale 
y Carcinoma non differenziato 
y Carcinoma sarcomatoide/carcinosarcoma 
y Carcinoma delle cellule acinose/adenocarcinoma acinoso 
y Neoplasie cistiche sierose 
y Neoplasie cistiche mucinose (MCNS) 
y Neoplasie mucinose papillari intraduttali 
y Carcinoma non classificabile  
 
Il tipo istologico di più frequente riscontro clinico è l’adenocarcinoma di origine duttale che 
rappresenta circa il 90% dei casi. Esso viene ulteriormente suddiviso in: 
y Tipo tubulare 
y Tipo mucinoso 
y Tipo “cellula ad anello con castone” 
y Tipo “a cellule chiare” 
y Carcinoma adenosquamoso 
y Carcinoma misto duttale-endocrino (De Braud F et al, 2004). 
 
Il tumore si presenta in ogni variante come una massa solida, biancastra, costituita da 
ghiandole di diversa dimensione immerse nello stroma che da solo rappresenta più del 50% 
della massa totale (Tannapfel A et al, 1992). La neoplasia può interessare ogni porzione 
dell’organo anche se due terzi dei casi insorgono nella regione della testa mentre un terzo 
nel corpo e nella coda. L’adenocarcinoma pancreatico progredisce andando ad  interessare 
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le sedi perineurale, linfatica e vascolare e producendo metastasi linfonodali (Yeo TP et al, 
2002).  
I carcinomi non differenziati possono essere di due tipi, carcinoma anaplastico o 
osteoclastico a cellule giganti, con uguale prognosi. 
Il carcinoma sarcomatoide o carcinosarcoma è così chiamato perché presenta cellule 
fusiformi come avviene per i sarcomi (tumori maligni di derivazione mesenchimale); questi 
tipi istologici hanno una bassissima incidenza (meno dell’1%) e sono caratterizzati da 
altissima aggressività. 
Gli adenocarcinomi acinosi rappresentano l’1-2% dei tumori del pancreas e sono in grado di 
produrre enzimi pancreatici come le normali cellule acinose; anche in questo caso la 
prognosi non è migliore rispetto alle altre varianti istologiche e la sopravvivenza a 5 anni 
non supera il 6% dei casi. Le neoplasie cistiche sierose sono tumori generalmente benigni; a 
seconda delle dimensioni delle cisti,  si dividono in adenomi sierosi micro- e macro-cistici.  
Le neoplasie cistiche mucinose (MCNS) sono più frequenti nel sesso femminile, si 
sviluppano solo raramente nella regione della testa e si presentano come cisti di dimensioni 
considerevoli (in media 10 cm). Queste neoplasie sono state classificate dalla World Health 
Organization, WHO in funzione del grado di sviluppo della massa neoplastica:  MCNS con 
regione atipica assente o limitata sono indicate come cistoadenoma mucinoso (benigno), 
quelle con regione atipica moderata come cistoadenoma mucinoso borderline (benigno), 
quelle con regione atipica diffusa come cistoadenocarcinoma mucinoso (maligno). La 
prognosi delle MCNS dopo resezione chirurgica è eccellente rispetto alle altre tipologie 
istologiche del tumore del pancreas: infatti, solo nel 10% dei casi i pazienti incorrono in 
recidive (De Braud F et al, 2004). 
Le neoplasie mucinose papillari intraduttali sono tumori che si sviluppano nei dotti 
pancreatici e producono mucina; sono spesso diagnosticate entro i limiti dell’eleggibilità ad 
un trattamento chirurgico (Yeo TP et al, 2002; De Braud F et al, 2004).