Il ruolo del secondo loop extracellulare nel recettore adenosinico umano A2B: uno studio computazionale

Si tratta di un gruppo di derivati xantinici sostituiti su N1 ed N3 da propili e in C8 da un pirazolo legato ad un fenile, variamente sostituito, da uno spaziatore acetammidico od ossiacetammidico; questi composti sono caratterizzati da elevata affinità per A2B e risultano molto selettivi nei confronti degli altri sottotipi adenosinici.
MRE2028F20 Questo composto è un derivato 8-pirazolil xantinico in cui il pirazolo è legato ad un anello 3,4-dimetossifenilico da uno spaziatore acetammidico.
I complessi che il composto MRE2028F20 forma con i due sottotipi recettoriali non si differenziano molto nella parte più profonda della tasca di legame in quanto anche in questo caso non mancano il legame ad idrogeno tra Asn conservata del TM6 e ossigeno carbonilico del nucleo xantinico (anche se in A2A questa interazione sembra nettamente meno intensa che in A2B) , le interazioni idrofobiche tra nucleo xantinico e Phe di ECL2 come pure con gli altri residui idrofobici quali Trp246 (TM6) e Leu249 (TM6) in A2A, Trp247 (TM6), Val250 (TM6) e His251 (TM6) in A2B; anche per questo composto le maggiori differenze, per quanto riguarda le interazioni con i due sottotipi recettoriali, si notano nella parte superficiale della tasca di legame; in particolare è evidente come il Trp158 (ECL2) in A2B sia determinante nel costringere il ligando in una conformazione tale da permettergli di instaurare un legame ad idrogeno con NH del backbone di Lys269 (TM7) attraverso l’ossigeno carbonilico dello spaziatore acetammidico; un legame idrogeno si forma anche tra NH dello spaziatore e un ossigeno della funzione carbossilica della catena laterale di Glu174 (ECL2); in A2A si ha invece un solo legame ad idrogeno, quello tra l’ossigeno carbonilico dello spaziatore acetammidico ed NH del backbone di Glu169 (ECL2).