Effetti dell'acido retinoico sullo sviluppo del sistema nervoso degli idroidi

L'acido retinoico (RA) è una piccola molecola idrofoba, esiste in diverse forme stereoisomeriche e deriva dalla vitamina A. Durante lo sviluppo dell’animale, RA è sintetizzato dal retinolo attraverso due passaggi di ossidazione NAD-dipendenti e catalizzati da due enzimi. Nel primo passaggio l’enzima ADHs (alcool deidrogenasi) ha la funzione di trasformare la vitamina A in retinale. Nel secondo passaggio, l’enzima ALDH (aldeide deidrogenasi) trasforma il retinale in acido retinoico. Queste fasi avvengono all’interno del citoplasma della cellula, poi l’acido retinoico diffonde attraverso la membrana nucleare per spostarsi nel nucleo senza bisogno di particolari meccanismi, legandosi a recettori intracellulari. Esistono due tipi di recettori per RA, detti RXR e RAR.
La disponibilità di acido retinoico all’interno della cellula è controllata attraverso la sua degradazione dalle proteine della famiglia del citocromo P450. Quando è presente in quantità eccessiva gli enzimi di questa famiglia ossidano l’RA in vari tipi di metaboliti per eliminarlo dalla cellula (Campo-Paysaa et al., 2008). La produzione di acido retinoico avviene quando devono essere attivati i geni Hox. RA ha infatti un ruolo importante nell'attivazione di questi geni durante il processo di formazione del “pattern” antero-posteriore dell’embrione e del sistema nervoso in via di sviluppo. Dopo un numero fisso di giorni di sviluppo, nell'embrione si stabilisce un gradiente di RA che è elevato nelle regioni posteriori e basso in quelle anteriori; questo gradiente è regolato da una differente sintesi o degradazione dell' RA in zone differenti dell'embrione. Diversi geni Hox hanno nei loro enhancers (intensificatore: sequenza di DNA che attiva l'utilizzazione di un promotore controllandone l'efficienza e la velocità di trascrizione) siti di legame, detti sequenze RARE (Retinoic Acidi Responsive Elements), per il complesso eterodimerico formato dai due recettori che legano RA. L’acido retinoico gioca un ruolo di segnale locale importante durante lo sviluppo dei cordati, in particolare nella formazione degli arti, dell'asse antero-posteriore e del sistema nervoso in generale. RA esogeno somministrato durante lo sviluppo può far sì che certi geni Hox vengano espressi in gruppi di cellule che di solito non li esprimono. Gli embrioni esposti ad RA nascono con delle malformazioni della porzione cefalica, che corrispondono ad un differenziamento anomalo delle strutture più anteriori del SNC e degli archi branchiali. L'RA è, infatti, in grado di alterare l'espressione dei geni Hox e inibire la migrazione delle cellule delle creste neurali.
L’effetto dell’RA è stato ben studiato nelle ascidie, gruppo appartenente al phylum dei cordati. La somministrazione di RA negli embrioni di ascidia ha causato la malformazione di alcune strutture presenti nella parte anteriore del corpo delle larve.
L’interpretazione del ruolo dei geni Hox nel patterning dell’asse antero-posteriore degli cnidari è controversa (Kamm et al., 2006). E’ probabile che gli invertebrati, come i vertebrati, utilizzino la via di segnalazione dell’acido retinoico per regolare lo sviluppo degli organi fotorecettori e più in generale per il differenziamento neurale (Campo-Paysaa et al., 2008).