Espressione dei canali al sodio voltaggio dipendenti in un modello cellulare di sclerosi laterale amiotrofica: contributo alla patologia

Il termine eccitabilità si riferisce alla capacità di un neurone di generare un cambiamento nel potenziale di membrana in risposta a stimoli che superino una certa soglia, permettendo così la generazione di un potenziale d’azione. Questa proprietà dei neuroni, denominata "eccitabilità intrinseca", è determinata da una serie di fattori che definiscono le proprietà biofisiche della cellula, come la composizione, l'affinità e la quantità di recettori, trasportatori o canali ionici. Tra le alterazioni dell’eccitabilità possiamo distinguere condizioni di ipo- ed iper- eccitabilità, ossia rispettivamente una minore o maggiore frequenza di depolarizzazione rispetto alla stessa tipologia neuronale nelle medesime condizioni. I meccanismi che sottendono a queste condizioni possono essere un’alterazione dell’equilibrio tra input eccitatori ed inibitori, ossia tra neurotrasmissione glutammatergica e GABAergica/glicinergica, oppure da cambiamenti di espressione, regolazione, composizione e traffico intracellulare dei recettori e dei canali ionici che regolano la risposta a questi stimoli, o ad una combinazione di questi fattori (Gunes et al., 2020). La corrente persistente del sodio (I_NaP), la quale rappresenta circa l’1% della corrente totale del sodio, svolge un’azione significativa nel controllo dell’eccitabilità neuronale, in quanto mantiene il potenziale di membrana in un intervallo di sotto-soglia, permettendo la regolazione delle depolarizzazioni dendritiche e determinando un incremento della trasmissione sinaptica. L'afflusso intracellulare di sodio tramite I_NaP può tuttavia anche deregolare l'omeostasi ionica negli assoni danneggiati, contribuendo alla neurodegenerazione (Muller et al., 2018). Poiché i canali che generano la I_NaP sono costituiti dalle stesse subunità α che mediano la corrente di sodio a rapida inattivazione, per bloccarla è sufficiente usare antagonisti dei canali del sodio come il Riluzolo (Muller et al., 2018): bloccando questa corrente la probabilità di generare un potenziale d’azione in seguito a stimolazione diminuisce rispetto alle cellule di controllo, quindi un aumento della INaP potrebbe spiegare l’ipereccitabilità nelle patologie assonali (Muller et al., 2018). Questa teoria è sostenuta dal fatto che in modelli murini SOD1 allo stadio neonatale si riscontra un aumento della trasmissione spontanea, correlata ad un aumento della I_NaP, e che la subunità β3 dei Na_V, che influenza direttamente la I_NaP, è sovraespressa nei topi adulti sia nello stadio pre-sintomatico che in quello sintomatico (LoRusso et al., 2019). Analizzando i neuroni piramidali della corteccia motoria primaria di modelli murini SOD1- G93A è stato recentemente dimostrato che le variazioni di eccitabilità che avvengono nella progressione della SLA correlano con variazioni della I_NaP, la quale aumenta nella fase pre- sintomatica e diminuisce in quella sintomatica. Lo stesso studio ha riportato come l’aumento o la diminuzione nell’espressione del Na_V 1.6 fossero direttamente correlati a variazioni della I_NaP. Il ruolo eccitotossico della I_NaP sarebbe causato dalle anormali depolarizzazioni intrinseche della cellula che, infine, determinerebbero un aumento del rilascio di glutammato. A conferma è stato riscontrato, nei neuroni dei topi pre-sintomatici, una concentrazione più elevata di Ca²⁺ citoplasmatico rispetto al controllo, mediato da un’iperattivazione dei recettori NMDA del glutammato (Saba et al., 2019).