La terapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule e le aspettative del futuro

Oltre ai trattamenti comuni per il trattamento del carcinoma del polmone, sono stati sviluppati terapie antitumorali mirate che sono farmaci o altre sostanze che vanno a colpire in maniera mirata la causa biomolecolare del processo patologico neoplastico bloccando la crescita e la diffusione del tumore, interferendo con specifiche molecole coinvolte nella crescita tumorale e nella progressione, per esempio, una nuova strategia sviluppata è il trattamento mirato ai recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR); la sua azione è specifica soltanto per il ‘bersaglio’ contro cui è diretta e che è presente soltanto nelle cellule tumorali.

Le terapie oncologiche mirate possono essere più efficaci rispetto ad altri tipi di trattamento e meno dannosa per le cellule normali perché questo tipo di terapia non provoca gli effetti collaterali negativi ed indesiderati della chemioterapia. Fra gli aspetti più importanti vi è il notevole miglioramento della qualità della vita dei pazienti oncologici. Molte terapie antitumorali mirate sono stati approvati dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di specifici tipi di cancro. Altri sono in fase di studio nelle sperimentazioni cliniche(studi di ricerca con le persone), e molti altri sono in sperimentazione preclinica (studi di ricerca con gli animali). Alcune terapie mirate bloccano specifici enzimi e recettori per fattori di crescita coinvolti nella proliferazione delle cellule tumorali.

Le principali categorie di terapia mirata sono piccole molecole inibitorie e gli anticorpi monoclonali, che hanno meccanismo d'azione diverso uno dall'altro. Tuttavia, è importante notare che non tutti i pazienti con cancro del polmone sono adatti per il trattamento mirato, ed i pazienti dovrebbero essere selezionati per questo trattamento.[1] [15] [16]

I meccanismi molecolari più spesso mirati nel trattamento di tumori solidi sono le vie del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, noto anche come HER1), fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) e HER2 / neu. [16]
Resistenza acquisita: Molte terapie anticancro efficaci inizialmente perdono efficacia nel tempo, e poi, le cellule tumorali acquisiscono resistenza alla terapia. La resistenza acquisita rimane un grande ostacolo per migliorare i tassi di remissione e di raggiungere una prolungata sopravvivenza libera da malattia.

Di conseguenza, nuovi approcci per superare o prevenire la resistenza sono di notevole importanza clinica. C'è stato un notevole interesse nel trattamento di tumore non a piccole cellule del polmone (NSCLC) con la combinazioni delle terapie mirate ad EGFR (ad esempio, erlotinib) e terapie citotossiche (ad esempio, paclitaxel), tuttavia, la resistenza acquisita a erlotinib, guidato da una varietà di meccanismi , rimane un ostacolo al successo del trattamento. La maggior parte, il 70%, dei pazienti EGFR mutanti che inizialmente rispondono al trattamento con Inibitori di Tirosinchinasi (TKI) dell' EGFR, mostrano una regressione del tumore entro un anno circa dopo l'inizio della terapia. Responsabili di questa ricaduta sono diversi meccanismi di resistenza acquisita a TKIs.

In circa il 50% dei casi, la resistenza è dovuta a una mutazione puntiforme in T790M dell' EGFR, e le cellule contenenti T790M definitiva dominano la composizione tumore e provocano ricrescita tumorale. Sono stati impiegati diversi approcci sperimentale combinati e modellazione matematica per identificare strategie di trattamento che impediscono la conseguenza primaria, la resistenza T790M-mediata nelle popolazioni di NSCLC. Usando questo approccio, sono esplorate sistematicamente strategie di trattamento di combinazione che hanno dimostrato di produrre miglioramenti nell'esito di sopravvivenza rispetto alla monoterapia alle stesse concentrazioni. Tuttavia, alcuni dati suggeriscono che la mutazione T790M in molti pazienti può pre-esistere già dall'inizio della terapia.[24]
Le più comuni e frequenti mutazioni attive (l'85-90%) del gene EGFR riguardanti il NSCLC sono:
- mutazione esone 18;
- microdelezione dell'esone 19;
- mutazione puntiforme dell'esone 21.
Altre mutazioni come quella sull'esone 20 conferiscono una resistenza e quindi una scarsa efficacia dei EGFR TKIs.