Coinvolgimento del rilascio spinale di α-neoendorfina sull’effetto antinocicettivo del Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala (TAPA)

Nell'ottica della ricerca di nuovi farmaci utili nella terapia del dolore, si sono recentemente valutate le proprietà antalgiche della dermorfina, un eptapeptide (Tyr-D-Ala-Phe-Gly-Tyr-Pro-Ser-NH₂) derivato dalla pelle degli anfibi. Con un'alta affinità e selettività per i recettori oppioidi μ, la dermorfina produce un potente effetto antinocicettivo attraverso i recettori oppioidi μ. Gli studi di struttura-attività degli analoghi della dermorfina mostrano chiaramente che il tetrapeptide N-terminale è la sequenza minima per avere un'attività agonista sul recettore degli oppioidi μ.

Utilizzando questa informazione, sono stati precedentemente sviluppati diversi tetrapeptidi N-terminali derivati dalla dermorfina, inclusi Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala (TAPA), Tyr-D-Arg- Phe-β-Ala-NH₂ (TAPA-NH₂), Nα-amidino-Tyr-D-Arg-Phe-β-Ala (amidino-TAPA) e Tyr-D-Arg-Phe-Ser (TAPS), come nuovi analgesici con un effetto antinocicettivo più potente della morfina.

In particolare, il TAPA produce un'analgesia estremamente potente dopo somministrazione intra-cerebro-ventricolare, intratecale e sottocutanea. Similmente alla dermorfina, il TAPA ha un'alta affinità e selettività per i recettori oppioidi μ, e il suo effetto antinocicettivo è selettivamente mediato attraverso questo sottotipo recettoriale. A differenza dei tradizionali agonisti dei recettore oppioidi μ [D-Ala²,N-MePhe⁴,Gly-ol⁵]-encefalina (DAMGO) o morfina, diversi tetrapeptidi N-terminali derivati dalla dermorfina che contengono la sequenza comune Tyr-D-Arg-Phe-X hanno un distinto profilo di antinocicezione spinale.

L'effetto antinocicettivo di una somministrazione intratecale di amidino-TAPA è mediato tramite il rilascio di peptidi ĸ-oppioidi endogeni quali dinorfina A, dinorfina B e α-neoendorfina e il peptide δ-oppioide endogeno [Leu⁵]-encefalina per mezzo di un'attivazione di recettori oppioidi μ nel midollo spinale.

D'altra parte l'effetto antinocicettivo spinale del Tyr-D-Arg-Phe-Ser (TAPS) è mediato attraverso il rilascio di dinorfina B, laddove l'effetto antinocicettivo spinale di (CH₃)₂Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH₂ ([Dmt¹]DALDA) è mediato attraverso il rilascio di dinorfina A e [Met⁵]-encefalina. I tradizionali agonisti dei recettori oppioidi μ, come il DAMGO e la morfina, non hanno questi effetti. Il distinto profilo antinocicettivo di questi peptidi, cioè, il rilascio di peptidi oppioidi endogeni, può essere mediato tramite l'attivazione di recettori oppioidi μ che sono sensibili a questi peptidi ma insensibili ai tradizionali agonisti dei recettori μ. Similmente agli altri tetrapeptidi N-terminale derivati dalla dermorfina, il TAPA ha la sequenza comune di Tyr-DArg-Phe-X e ci si aspetta che abbia un distinto profilo antinocicettivo.
In ogni caso, il meccanismo di antinocicezione del TAPA nel midollo spinale è sconosciuto.