Nuovi antagonisti dell'acido glutammico sul recettore AMPA appartenenti alla serie strutturale delle Triazolo– [1-5-a] Chinossaline

Negli ultimi anni molti studi sono stati finalizzati alla ricerca di antagonisti selettivi per il recettore AMPA. L'individuazione di nuove molecole è stata possibile grazie soprattutto a esperimenti di binding con [3H]-AMPA e a test funzionali che ne hanno permesso la caratterizzazione, quali, per esempio, la depolarizzazione di fettine di corteccia di topo, l'osservazione degli effetti prodotti sul release di NA e su modelli animali di fenomeni ischemici o su topi DBA/2 geneticamente predisposti alle convulsioni audiogeniche. Questo recettore, infatti, è coinvolto non solo in numerosi processi fisiologici, come quelli che sono alla base delle diverse forme di memoria e di apprendimento, ma anche in molte situazioni patologiche di tipo neurodegenerativo (Lees, 2000). Quindi molecole attive su questo recettore potrebbero essere molto utili dal punto di vista clinico.
I composti fino ad oggi più studiati sono i derivati dei chinossalin-2,3-dioni come il PNQX, CNQX, NBQX e DNQX. Queste molecole sono antagonisti competitivi per il recettore AMPA (Honoré et al., 1988), ma non selettivi perché inibiscono anche i recettori del kainato e composti strutturalmente analoghi sono antagonisti anche sul sito della glicina associato al recettore NMDA (Kessler et al., 1989). Alcuni di questi, come NBQX, hanno comunque un'affinità elevata per il recettore AMPA e proprio sulla base delle correlazioni attività-struttura desunte dall'analisi di molecole di questa serie, è stato descritto il farmacoforo del sito attivo sul recettore AMPA.
Tutti i derivati dei chinossalin-2,3-dioni hanno l'inconveniente di essere poco solubili e questo ne ha sempre limitato l'impiego clinico a causa della loro nefrotossicità. Modifiche strutturali mirate su composti di questa serie hanno portato recentemente alla sintesi di antagonisti competitivi selettivi per il recettore AMPA e dotati di caratteristiche chimico-fisiche più favorevoli. In particolare, YM90K e YM872 sono tra i composti più potenti finora individuati (Ohmori et al., 1994) e, soprattutto YM872, caratterizzati da un alto grado di idrosolubilità . Queste molecole hanno dato buoni risultati in esperimenti in vitro ed ex vivo come neuroprotettivi o anticonvulsivanti (Shimizu-Sasamata et al., 1996). In particolare, il composto YM90K è entrato in sperimentazione clinica come neuroprotettivo in soggetti colpiti da ictus ed attualmente sono disponibili i risultati dei trials clinici di fase I (Umemura et al., 1997). Da questi primi risultati sembrava che il composto fosse ben tollerato ed avesse un profilo farmacocinetico compatibile con l'uso clinico. Sembra, invece, che siano comparsi effetti collaterali gravi a carico del SNC che hanno costretto all'interruzione degli studi clinici. Ulteriori modifiche strutturali su questi composti hanno portato alla sintesi di molecole come lo ZK 200775, un composto molto selettivo e affine (IC50 = 0,12 .M) per il recettore AMPA, efficace in modelli animali di ischemia e privo di tossicità a livello renale (Turski et al., 1998).

Abbastanza selettivi sono risultati alcuni composti strutturalmente correlati alle decaidroisochinoline (figura 26). Recentemente però è stato osservato che l'LY293558, in realtà, è antagonista anche del recettore kainato sulla subunità GluR5.
Quindi, da quanto finora detto, emerge chiaramente che una delle maggiori difficoltà nell'individuazione di antagonisti selettivi per il recettore AMPA è rappresentata dalla notevole omologia tra il sito attivo di questo recettore e quello del recettore KA.