Sintesi di tetraidrodibenzossazecine come potenziali ligandi del recettore dopaminergico D5

Nel corso degli ultimi vent’anni sono stati sviluppati molti composti diversi, con caratteristiche di ligandi più o meno selettivi verso i sottotipi di recettori dopaminergici. Alcuni di essi si sono rivelati essere strumenti clinicamente utili per il trattamento di malattie neurologiche. Mentre i ligandi selettivi per i recettori D2, D3 e D4 sono ben noti, la discriminazione tra i recettori D1 e D5 è ancora una strada quasi inesplorata. Come conseguenza della mancanza di ligandi altamente selettivi per i recettori D1 e D5, solo pochi dati circa la singola attivazione o l’antagonismo di questi sottotipi recettoriali sono disponibili].

È stato riportato che l’attivazione dei recettori dopaminergici nella VTA (Ventral tegmental Area) può contribuire alle proprietà di dipendenza da cocaina Questa ed altre osservazioni, indicano che gli antagonisti dopaminergici D5 possono rappresentare potenziali interessanti strumenti per il trattamento della dipendenza da cocaina. Da un po’ di tempo, il gruppo di ricerca presso cui ho sviluppato questa tesi, focalizza il proprio lavoro sugli studi di relazione struttura-attività relativi ai recettori della dopamina. Il lavoro, fino ad oggi è stato principalmente diretto alla scoperta di nuovi agonisti e agonisti parziali potenzialmente utili per il trattamento di disturbi neurologici e neuropsichiatrici come il morbo di Parkinson e la schizofrenia.

Da questi studi, e da quanto emerge dalla letteratura, è disponibile un ricco pannello di dati riguardanti i requisiti topografici dei recettori della dopamina. Tuttavia, come sopra accennato, la conoscenza delle caratteristiche strutturali dei ligandi dopaminergici selettivi D5, è ancora scarsa. Tuttavia, negli ultimi anni, alcune nuove luci sono state portate a questo argomento. Lehmann e al. [58-63] hanno riportato la scoperta di nuovi antagonisti del recettore D1-like indicata come “un passo verso la selettività dopaminergica D5 ”. Essi mostrano elevata affinità per i recettori D1-like e alcuni di loro mostrano attività preferenziale per il sottotipo recettoriale D5.

Il Prof. Giorgioni, relatore di questa tesi, in collaborazione con il gruppo del Prof. Nichols della Purdue University (USA) ha descritto un nuovo agonista pieno altamente selettivo per il recettore dopaminergico D1- like denominato Doxanthrine (22). Doxanthrine mostra un’alta affinità D1-like in test di binding (8nM) eseguite su preparazioni striatali suine. Essa ha mostrato anche elevata affinità sia D1 che D5 in saggi di binding eseguiti su sottotipi recettoriali umani clonati. In questi test preliminari, si osservava una lieve, ma significativa preferenza per i recettori D5 rispetto ai D1. Osservando la struttura della Dihydrexydine (6), un potente e selettivo agonista pieno D1-like, e comparandola con la struttura base del LE300 riportato come ligando D5 selettivo, si possono notare affinità strutturali non trascurabili.