Ricerca di marcatori plasmatici nelle diverse forme di miastenia gravis autoimmune mediante un approccio di proteomica differenziale

La proteina chinasi muscolo specifica (MuSK) fu scoperta dal gruppo di George Yancopoulos a metà degli anni '90, durante una ricerca volta a identificare un recettore per fattori di crescita in grado di mediare la rigenerazione muscolare dopo denervazione. Data la critica posizione a livello della NMJ del muscolo innervato, MuSK è diventato il recettore-candidato per l'agrina (Bowen DC et al., 1998). MuSK ha un singolo dominio transmembrana e un pattern d'espressione simile a quello del recettore ACh: prima dell'innervazione è distribuito sull'intera superficie della fibra muscolare, mentre nel muscolo innervato è presente preferenzialmente nei nuclei subsinaptici e si concentra nella NMJ (Bowen DC et al., 1998).
MuSK è una proteina recettoriale tirosin-chinasi transmembrana, localizzata a livello della giunzione neuromuscolare sulla membrana postsinaptica, che svolge un ruolo importante nell'aggregazione dei recettori nicotinici dell'acetilcolina. E' costituito da un dominio extracellulare, ricco in cisteina che presenta un sito di legame per l'agrina e un dominio intracellulare chinasico in grado di attivare, tramite fosforilazione, determinati substrati proteici.
E' stato osservato che sia i domini extra che quelli intracellulari individuati nel MuSK, sono necessari per indurre l'aggregazione del recettore ACh (Shigemoto K et al., 2008). Da esperimenti con animali KO per MuSK si è evidenziato il chiaro coinvolgimento di tale proteina nel differenziamento della NMJ: il topo si sviluppa normalmente nell'utero della madre, ma muore subito dopo la nascita per insufficienza respiratoria a causa del mancato differenziamento post sinaptico del diaframma (DeChiara TM et al., 1996).

Un ruolo fondamentale nell'attivazione di MuSK è svolto dall'agrina, sintetizzata da motoneuroni e rilasciata nello spazio postsinaptico dove interagisce con la tirosinchinasi MuSK determinandone una rapida attivazione per fosforilazione. MuSK attivato favorisce quindi l'aggregazione dei recettori dell'acetilcolina (Shigemoto K et al., 2008). L'aggiunta di agrina neuronale a colture cellulari muscolari causa una rapida fosforilazione di MuSK, mentre tale attivazione è assente quando MuSK viene espresso in fibroblasti trattati con agrina: questo suggerisce che l'agrina abbia un recettore costituito da più componenti, una delle quali espressa selettivamente a livello del miotubo e denominata myotube-associated specificity component (MASC) (McConville J & Vincent A, 2002). Recentemente, il 25%-47% dei pazienti sieronegativi in cui non sono stati riscontrati anticorpi contro l'AChR hanno mostrato di avere anticorpi contro il recettore tirosin chinasico muscolo-specifico (MuSK) (Hoch W et al., 2001). Questi anticorpi sono prevalentemente IgG4 perciò non sono in grado di attivare il complemento ma, la loro azione patologica sarebbe legata all'interferenza con il normale raggruppamento dei recettori nicotinici sulla membrana postsinaptica (Meriggioli MN & Sanders DB, 2009).
Le caratteristiche cliniche dei pazienti MuSK positivi possono differire dai pazienti miastenici senza anticorpi anti-MuSK. Questi pazienti tendono ad essere donne al di sotto dei 40 anni). Sintomi bulbari sono significativamente più comuni al momento della comparsa della malattia in pazienti che presentano anticorpi contro MuSK.
I pazienti MuSK+ possono essere più comunemente associati a pazienti che presentano debolezza degli estensori del collo, spalle, o dei muscoli respiratori (Zhou L et al., 2004).
Fino ad ora nei pazienti MuSK+ non è stato osservato la presenza di timoma o qualsiasi altra patologia timica.
E' stata descritta inoltre una serie di altri anticorpi, come quelli anti-titina (proteina elastica di grosse dimensioni localizzata nel sarcomero) ed anti-recettore per la rianodina, con ruolo non chiarito nella patogenesi della malattia (Aarli JA, 2001).