Validazione farmacologica di un test della modulazione del consolidamento mnestico da parte dell'arousal positivo

Dalla ricerca animale è emerso come, differentemente dalla neurotrasmissione dopaminergica descritta precedentemente, quella noradrenergica sia specificamente coinvolta nella modulazione del consolidamento per quegli eventi contraddistinti da un elevato arousal emozionale. L'attivazione noradrenergica nel complesso basolaterale dell'amigdala (ABL) è infatti promossa da tutti quegli stimoli altamente attivanti (come ad esempio le scosse elettriche) che inducono il rilascio nella circolazione sistemica dei cosiddetti ormoni dello stress da parte delle ghiandole surrenali, l'adrenalina e l'ormone glucocorticoide corticosterone (cortisolo nell'uomo), e che sono normalmente utilizzati nei test di memoria sugli animali (McGaugh, 2000, 2002, 2004; McGaugh e altri, 2002; McIntyre & Roozendaal, 2007).
L'amigdala, oltre ad essere essa stessa una regione cerebrale in cui avvengono modificazioni neuroplastiche in grado di sostenere alcune forme di apprendimento implicito, come ad esempio quella per cui uno stimolo precedentemente neutro acquisisce la capacità di elicitare risposte autonomiche e motorie di paura in seguito alla sua associazione pavloviana allo stimolo incondizionato (Davis, 2000; LeDoux, 2000; Stork & Pape, 2002), favorisce il consolidamento di memorie esplicite ad alto contenuto emotivo attraverso la modulazione dell'attività di altre regioni cerebrali coinvolte nell'apprendimento (Cahill & McGaugh, 1998; McGaugh 2000; McGaugh e altri, 2000) tra cui l'ippocampo (Packard e altri, 1994; Roozendaal & McGaugh 1997; Packard & Teather, 1998; Roozendaal e altri, 1999a), la corteccia entorinale (Roesler e altri, 2002) e il nucleo caudato (Packard e altri, 1994; Packard & Teather, 1998). Il primo studio a suggerire un ruolo modulatorio della trasmissione noradrenergica, dimostrò come antagonisti dei recettori β-adrenergici infusi nell'amigdala dopo la prova di addestramento di un test di evitamento inibitorio, poteva impedirne il consolidamento e che tale effetto poteva essere contrastato dalla contemporanea somministrazione di noradrenalina (Gallagher e altri, 1977, 1981).
Successivamente è stato dimostrato che la somministrazione dell'antagonista β-adrenergico propranololo in amigdala poteva contrastare gli effetti facilitatori dell'adrenalina somministrata per via sistemica post-acquisizione (Liang e altri, 1986), in maniera analoga alla lesione dell'amigdala (Cahill & McGaugh, 1991) o della stria terminalis (ST), la struttura principale da cui passano le afferenze e le efferenze dell'amigdala (Liang & McGaugh, 1983). La lesione bilaterale della ST è anche in grado di impedire la facilitazione mnestica indotta dal glucocorticoide sintetico desametasone somministrato per via sistemica (Roozendaal & McGaugh, 1996) così come gli antagonisti β-adrenergici infusi nell'ABL, che hanno anche la capacità di ostacolare l'effetto facilitatorio dell'agonista per i recettori dei glucocorticoidi RU28362 infuso anch'esso nell'ABL (Quirarte e altri, 1997). In linea con questi studi, molti lavori successivi hanno dimostrato come l'infusione postaddestramento della noradrenalina o dell'agonista β-adrenergico clenbuterolo sia in grado di facilitare la ritenzione mnestica di ratti impegnati in compiti di evitamento inibitorio (Liang e altri, 1990, 1995; Introini-Collison e altri, 1991, 1996; Izquierdo e altri, 1992; Ferry & McGaugh, 1999) ma anche in labirinti ad acqua (Hatfield & McGaugh, 1999). L'adrenalina sistemica sembra esercitare i suoi effetti attraverso l'attivazione dei recettori β-adrenergici sul tratto ascendente del nervo vago che proietta verso il nucleo del tratto solitario (NTS), il quale attiva la trasmissione noradrenergica in amigdala sia direttamente che indirettamente attraverso le sue proiezioni al locus coeruleus (LC) (Liang, 2001; Williams & Clayton, 2001).
Questo è stato dimostrato dall'evidenza che l'antagonista β-adrenergico propranololo infuso nel NTS (Clayton & Williams, 2000), così come l'inattivazione del NTS tramite lidocaina (Williams & McGaugh, 1992), sono in grado di prevenire la facilitazione mnestica indotta dall'adrenalina sistemica post-addestramento. Lo stesso NTS è inoltre attivato dagli ormoni glucocorticoidi in quanto l'agonista per i recettori dei glucocorticoidi RU28362 infuso nel NTS è in grado di facilitare la ritenzione dei test di evitamento inibitorio e tale effetto è ostacolato dall'infusione intra-ABL del propranololo (Roozendaal e altri, 1999b). Inoltre, di particolare interesse in riferimento al paragrafo dedicato alla trasmissione dopaminergica, è la dimostrazione che gli effetti facilitatori del glucocorticoide sintetico desametasone somministrato per via sistemica possono essere efficacemente ostacolati anche dalla lesione bilaterale del NAc o da una lesione del NAc di un emisfero e dell'ABL controlaterale, mentre non possono essere ostacolati con lesione di un NAc e dell'ABL ipsilaterale (Setlow e altri, 2000). Questo dimostra come l'effetto modulatorio dei glucocorticoidi richieda non soltanto un'intatta funzionalità dell'ABL, ma anche dell'intero circuito che connette l'ABL al NAc attraverso la ST.