Recettori metabotropici, proteine G e trasduzione del segnale

I recettori metabotropici sono proteine di membrana legate sul versante citoplasmatico a proteine G (GPCR), che trasducono il segnale all’interno della cellula.
I GPCR possiedono 7 domini ad α-elica transmembrana, un sito di legame per il neurotrasmettitore posto in profondità al centro della porzione che si affaccia nell’ambiente extracellulare e un dominio intracitoplasmatico che prende contatto con proteine G.
E’ attraverso l’interazione con queste proteine che i recettori metabotropici esercitano i propri effetti. Le risposte cellulari sono processi di trasduzione del segnale.
Le proteine G sono proteine enterotrimeriche ad attività GTPasica formate da subunità α, β, γ. Nella forma inattiva, la subunità α lega il GDP ed è associata strettamente al complesso formato dalle subunità β e γ. Quando attivata dall’interazione con il recettore, la subunità α subisce un cambiamento conformazionale che ne provoca il distacco dal complesso βγ e lo scambio del GDP, ad esso già legato, con una molecola di GTP.
In questo modo tale subunità diventa attiva e può interagire con proteine bersaglio, che comprendono enzimi, quali l’adenilatociclasi o la fosfolipasi C, e canali ionici. La subunità α non resta nella conformazione attiva per molto tempo, in virtù della sua attività GTPasica intrinseca, che stacca rapidamente il gruppo fosfato terminale dal GTP, trasformandolo in GDP. Questa attività assicura una risposta cellulare strettamente dipendente dall’attivazione del recettore metabotropico.
Esistono diverse classi di proteine G con specificità sia nel bersaglio che nell’attività, delle quali le proteine Gs, Gi, e Gq sono quelle meglio conosciute.
I secondi messaggeri sono responsabili dell’induzione di nuove attività cellulari: il cAMP attiva la protein chinasi A (PKA), gli ioni calcio attivano, insieme al diacilglicerolo, la protein chinasi C (PKC) e, mediante interazione con la calmodulina, un’altra proteina regolativa, la protein chinasi calcio-calmodulina dipendente (CAMK). Tutte queste chinasi, a cascata, fosforilano numerosi bersagli proteici all’interno della cellula, modificandone l’attività.
I GPCR possono essere raggruppati in 3 famiglie: quella dei recettori β-adrenergici, quella dei recettori per il glutamato e una famiglia di recettori per i neuropeptidi. Questi recettori interagiscono con il neurotrasmettitore attraverso una regione concava rivolta verso l’esterno della cellula. Uno dei ripiegamenti intracellulari di queste molecole media l’interazione con le proteine G. Il recettore attiva molto male le proteine G in assenza di ligando, ma lo fa efficacemente nella conformazione stabilizzata dalla sua presenza. Un recettore attivato dal ligando può attivare molte copie di proteine G con un effetto a cascata che amplifica il segnale extracellulare.
La maggior parte dei neurotrasmettitori classici attiva sia recettori ionotropici che metabotropici. Ognuno di questi trasmettitori può indurre  sia risposte rapide (msec), quali i potenziali postsinaptici eccitatori o inibitori, sia risposte ad insorgenza lenta e di lunga durata. Tale possibilità fornisce al sistema nervoso la capacità di elaborare l’informazione nel tempo e di modularla in risposta alle varie esigenze ambientali.

Schema del funzionamento generale di un recettore metabotropico