La sindrome dell’X fragile o di Martin-Bell: eziologia e trasmissione

Martin e Bell (1943) individuarono per primi l'esistenza di una grave forma familiare di ritardo mentale presente nei maschi. Molti anni dopo, Lubs (1969) riferì di una famiglia in cui a quattro fratelli e alla madre era stata riscontrata un’aberrazione cromosomica; il cromosoma X presentava una costrizione verso la fine dei bracci lunghi, e fu in seguito definito X fragile (FraX).

Eziologia
La sindrome è identificata citogeneticamente per la presenza di una costrizione anomala, un’aberrazione cromosomica, nella regione Xq27.3, all’estremità del braccio lungo del cromosoma X.
Nel 1991 fu identificato un gene, FMR1 (fragile mental  retardation 1), contenente una mutazione genica presente in tutti i soggetti con la sindrome dell’X fragile.
Tale mutazione consiste nell’espansione del numero di triplette nucleotidiche con sequenza CGG, normalmente presenti nella parte iniziale del gene. Negli individui normali possono essere presenti alleli contenenti un numero di ripetizioni variabile da 6 a 55. Regioni cromosomiche contenenti sequenze ripetute possono andare incontro ad appaiamento meiotico incorretto il cui effetto è uno scambio di frammenti di lunghezza diseguale al momento del crossing over. L’errore meiotico produce cromosomi contenti un numero sempre più elevato di ripetizioni. Generazione dopo generazione, il numero di ripetizioni nucleotidiche può aumentare oltre il numero rinvenuto negli alleli normali e ciò può condurre all’espressione della sindrome.
Attraverso un evento di crossing over ineguale, si può generare un allele con un numero di triplette che supera le 56 ripetizioni e che rappresenta una premutazione. La sequenza di ripetizioni in una premutazione diventa instabile e può espandersi rapidamente nel corso di poche generazioni attraverso altri eventi di crossing over ineguale. Il termine premutazione di riferisce ad alleli che contengono un numero di sequenze tra 56 e 200, e gli individui portatori sono comunque sani perché il gene FMR1 è espresso ancora normalmente e non si osserva espressione fenotipica dell’alterazione. Quando le ripetizioni superano il numero di 200 si parla di mutazione completa, che altera l’espressione del gene e produce l’espressione della sindrome.
Enzimi denominati metilasi modificano il DNA mediante una reazione di metilazione, cioè l’aggiunta ai residui di guanina di un gruppo metilico (-CH3). Il DNA modificato per metilazione non è accessibile ai fattori di trascrizione e non è trascritto.
La mancata espressione dei geni metilati, che è normale in regioni cromosomiche specifiche, diventa patologica nel caso del gene FMR1, il quale deve essere di norma espresso dalle nostre cellule per produrre un fenotipo normale.

Modalità di trasmissione
Poiché il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, l’ereditarietà della sindrome segue il tipo di trasmissione di tutti i caratteri recessivi legati al sesso o X-linked come il daltonismo. Si osserva più facilmente tra i maschi perché le femmine presentano 2 cromosomi X e se uno di essi è mutato, l’altro è generalmente normale.
Se il padre è portatore di premutazione, i figli maschi saranno normali e le femmine saranno portatrici sane di premutazione. Se è invece la madre ad essere portatrice di premutazione, questa tenderà ad espandersi facilmente in mutazione nel corso dei processi meiotici, per cui il 50% della progenie erediterà il cromosoma X sano e l’altro 50% quello malato (i maschi saranno affetti dalla sindrome, le femmine presenteranno un insieme di caratteristiche normali e patologiche).