Potenziamento sinaptico a lungo termine

L’ippocampo ha tre vie nervose principali:
la via perforante che porta informazioni dalla corteccia entorinale ai neuroni granulari del giro dentato,
la via delle fibre muscoidi costituita dagli assoni dei neuroni granulari e innerva i neuroni piramidali della regione CA3,
la via delle collaterali di Schaffer, formata da collaterali assoniche dei neuroni piramidali della regione CA3 che innervano i neuroni piramidali della regione CA1.
La stimolazione elettrica ad alta frequenza della via eccitatoria verso l’ippocampo causa un consistente rinforzo delle sinapsi stimolate, la cui durata si prolunga per un arco di tempo di giorni o settimane. Questa facilitazione è stata definita potenziamento a lungo termine (LPT).
È importante che la stimolazione sia ad alta frequenza perché è necessario che uno stimolo sia accoppiato con una concomitante depolarizzazione delle cellule postsinaptiche. In tale meccanismo è coinvolto il sistema glutamatergico.
Il LTP avviene in due fasi:
1) la normale trasmissione sinaptica attiva i recettori metabotropici del glutamato (mGluR) e i recettori AMPA (AMPAR);
2) scariche ad alta frequenza inducono il potenziamento a lungo termine attivando anche i recettori NMDA (NMDAR), grazie all’eliminazione del blocco dovuto agli ioni magnesio. L’ingresso di ioni calcio produce reazioni di trasduzione del segnale che fanno aumentare la sensibilità dei recettori AMPA, mediante fosforilazione, e il loro numero complessivo, migliorando l’efficienza di risposta della cellula postsinaptica.
Un altro effetto degli ioni calcio è l’induzione della sintesi di un segnale ad azione retrograda, quale l’ossido nitrico (NO), che diffonde nella terminazione presinaptica e produce una regolazione verso l’alto della sua efficienza neurotrasmettitoriale (upregulation).

L’LPT coinvolge meccanismi di modificazione della espressione genica e a conferma di ciò è soppresso dagli inibitori della trascrizione e della sintesi proteica.
Questi meccanismi prevedono anche la sintesi e il rilascio da parte dei neuroni postsinaptici di un fattore neurotrofico (BDNF) che agisce in maniera retrograda in modo da aumentare l’efficienza del neurone presinaptico.
L’espressione di nuovi prodotti produce aumenti nel numero e nelle dimensioni dei contatti sinaptici. Grazie a meccanismi di questo tipo, la complessità del nostro sistema nervoso aumenta con l’esperienza.

Depressione a lungo termine
La stimolazione elettrica a bassa frequenza dell’ippocampo per lunghi periodi diminuisce l’ampiezza dei potenziali post-sinaptici (depressione) per diverse ore. Una LTD (depressione a lungo termine) può revertire l’effetto di una LTP e una LTP può revertire l’effetto di una LTD. Ciò dimostra che i due fenomeni agiscono attraverso un meccanismo comune che può essere indirizzato in una direzione o nell’altra dal tipo di stimolazione della sinapsi. L’LTD interessa gli stessi neuroni della LTP e il responsabile del processo dal punto di vista del sistema neurotrasmettitoriale è lo stesso, quello glutamatergico.