Trasduzione del segnale da parte del complesso recettoriale dei linfociti T

La trasduzione del segnale del recettore dei linfociti T ha la funzione di attivare in modo coordinato la trascrizione di geni che sono normalmente silenti nelle cellule naïve e i cui prodotti sono responsabili della risposta e delle funzioni del linfocita attivato. Il riconoscimento dei complessi peptidi-MHC da parte del TCR provoca il reclutamento nel sito di contatto del linfocita T con l'APC di diverse proteine sia di membrana sia citoplasmatiche. Questa regione di contatto è identificata con il nome di sinapsi immunologica o SMAC (SupraMolecular Activation Cluster). Le molecole che vengono rapidamente reclutate verso il centro della sinapsi includono il complesso TCR (TCR, CD3 e catene ζ), i corecettori CD4 o CD8, i recettori per le molecole costimolatorie (come CD28) e enzimi come la proteina chinasi θ; questa regione della sinapsi prende il nome di c-SMAC (per central SMAC). Le integrine, invece, rimangono nelle regioni periferiche della sinapsi, dove hanno il compito di stabilizzare il legame del linfocita T all'APC formando la regione periferica di SMAC chiamata p-SMAC. Comunque molte delle molecole coinvolte nella trasduzione del segnale si localizzano in regioni della membrana citoplasmatica caratterizzate da un particolare contenuto lipidico che vengono identificate con il nome di raft lipidic o microdomini glicolipidici. In questi ha inizio l'attivazione del TCR e dei recettori costimolatori che porta al riarrangiamento del citoscheletro, la quale permette ai raft di unirsi e formare la sinapsi immunologica. Comunque, i primi eventi intracellulari, successivi all'aggregazione del complesso del TCR, consistono nell'attivazione delle tirosine chinasi ai domini citoplasmatici del CD3 e dei corecettori e nella conseguente fosforilazione delle catene ζ   del CD3. Le porzioni citoplasmatiche del CD3 e delle catene ζ contengono un totale di 10 sequenze conservate, ricche di residui di tirosina chiamate ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs). Quando il TCR lega i complessi peptide-MHC, il CD4 o il CD8 si lega contemporaneamente a regioni non polimorfe presenti nelle molecole MHC di classe I o II espresse dalle APC. Lck, una tirosina chinasi della famiglia Src associata alle code citoplasmatiche di CD4 e CD8, si avvicina pertanto alle sequenze ITAM presenti sulle catene del CD3 e sulle catene ζ. Lck attivata fosforila poi le tirosine contenute in queste sequenze ITAM. In questo modo quest'ultime fosforilare nelle catene ζ diventano “siti di ancoraggio” per la tirosina chinasi denominata ZAP-70. Quest'ultima acquisisce in questo modo la propria attività tirosin-chinasica ed è in grado di fosforilare altri substrati coinvolti nella trasduzione del segnale. Comunque l'attività di queste e di molte altre tirosine chinasi coinvolte nelle vie di trasduzione del segnale dei linfociti T viene regolata da apposite tirosine fosfatasi. Queste fosfatasi rimuovono i gruppi fosfati dai residui tirosinici delle chinasi e delle proteine adattatrici. In questo modo potremmo avere un effetto di stimolo o di inibizione a continuare la trasduzione. In generale, dopo l'attivazione, ZAP-40 fosforila numerosi substrati che fungono da proteine adattatrici per il legame di altre molecole coinvolte nella trasduzione. Queste proteine adattatrici servono a localizzare gli elementi della trasduzione in compartimenti cellulari specifici e quindi a promuovere le vie di propagazione dei segnali intracellulari. Per questo esse contendono motivi strutturali, o domini, con cui possono legarsi altre proteine.