TCR αβ per peptidi associati alle molecole MHC

La scoperta del TCR è avvenuta all'inizio degli anni '80. Il TCR dei linfociti T helper CD4+ e dei linfociti T citotossici CD8+ è un eterodimero composto da due catene polipeptidiche transmembrana, denominate α e β, legate covalentemente tra di loro da ponti disolfuro. (Un secondo tipo di TCR, espresso da una piccola sottopopolazione di linfociti T, è invece formato dalle catene γ e δ). Sia la catena α che la catena β sono formate da un dominio Ig variabile (V) all'N-terminale e da un dominio Ig costante (C), da una regione idrofobica transmembrana e da una breve sequenza citoplasmatica. Quindi, la porzione extracellulare dell'eterodimero αβ è simile, dal punto di vista strutturale al frammento che lega l'antigene (Fab) di una molecola anticorpale. Le regioni V delle catene α e β del TCR contengono nelle loro sequenze brevi tratti in cui si concentra la variabilità tra i diversi TCR; queste regioni ipervariabili costituiscono le cosiddette regioni che determinano la complementarietà (Complementary-Determining Regions, CDR). Le tre CDR della catena α sono giustapposte alle tre regioni della catena β a costituire la porzione del TCR che riconosce specificamente i complessi MHC-peptide. Il dominio V della catena β contiene una quarta regione ipervariabile che non sembra partecipare al riconoscimento dell'antigene, ma rappresenta il sito di legame per prodotti microbici denominati superantigeni (sono delle tossine che stimolano un ampio numero, molti più degli antigeni convenzionali, ma non tutti i linfociti T). Ciascuna catena del TCR
è codificata da molteplici segmenti genici che subiscono riarrangiamenti somatici durante la maturazione dei linfociti T. Le regioni ipervariabili che costituiscono la CDR3 sono composte nella catena α da sequenze codificate dai segmenti genici V e J (joining) e nella catena β dai segmenti V, D (diversity) e J. Le regioni CDR£ contengono anche sequenze che non sono presenti nella linea germinativa ma sono codificate mediante aggiunta casuale di nucleotidi: queste sequenze sono definite regioni N e nucleotidi P. La gran parte della variabilità di sequenza del TCR è quindi concentrata nel CDR3. Le regioni C delle catene α e β proseguono in una breve regione cerniera, che contiene residui di cisteina responsabili della formazione dei ponti disolfuro che uniscono le due catene. La regione a cerniera è seguita dalla porzione idrofobica transmembrana, che presenta una caratteristica insolita quale la presenza di residui amminoacidici con carica positiva, tra cui una lisina, nella catena α, e un residuo di lisina e arginina, nella catena β. Questi residui interagiscono con gli amminoacidi di carica opposta presenti nella regione transmembrana di altri polipeptidi (CD3 e ζ) che formano il complesso del TCR. Il TCR e le Ig sono strutturalmente simili, ma esistono significative differenze tra questi due tipi di recettori. Il TCR non è prodotto in forma secreta e non svolge di per sé funzioni effettrici; in seguito al legame con il complesso MHC-peptide, il TCR avvia segnali che attivano la funzione effettrice dei linfociti T. Inoltre a differenza degli anticorpi, le catene del TCR non vanno incontro a modificazioni nell'espressione della regione C (quali scambio isotipico) o alla maturazione dell'affinità nelle regioni V.