Componenti dell'immunità innata: fagociti e risposte infiammatorie

Le cellule effettrici più numerose del sistema immunitario innato sono le cellule derivate dal midollo osseo che circolano nel sangue e migrano nei tessuti. Sono cellule di derivazione della linea mieloide, compresi i neutrofili, i fagociti mononucleati e le cellule dendritiche, e cellule di derivazione linfocitaria, comprese le cellule NK e le cellule T γδ e quelle B-B1, appena descritte. I fagociti, quali neutrofili e macrofagi, sono cellule la cui funzione primaria è quella di identificare, ingerire ed eliminare i microrganismi. Le risposte funzionali dei fagociti nella difesa dell'ospite avvengono in tappe successive: reclutamento attivo delle cellule ai siti d'infezione, riconoscimento e ingestione dei microbi mediante il processo di fagocitosi e uccisione dei microbi ingeriti. Inoltre, i fagociti producono citochine che svolgono ruoli importanti nell'immunità innata e adattativa e nella riparazione dei tessuti. I neutrofili, in generale, detti anche leucociti polimorfonucleati (per la presenza di un nucleo segmentato in 3-5 lobuli collegati), costituiscono la popolazione cellulare più abbondante nell'ambito dei globuli bianchi circolanti e mediano le prime fasi della risposta infiammatoria (non sono APC). I neutrofili vengono prodotti dal midollo osseo e arrivano al sito d'infezione nell'arco di alcune ore dall'ingresso dei microrganismi. Se un neutrofilo circolante non viene reclutato in una sede di flogosi entro questo tempo, va incontro ad apoptosi ed è in genere fagocitato dai macrofagi residenti nel fegato o nella milza. Il sistema dei fagociti mononucleati è costituito, invece, da cellule che hanno una linea di derivazione comune, la cui funzione primaria è la fagocitosi. Le cellule del sistema dei fagociti mononucleati hanno origine nel midollo osseo, circolano nel sangue, e maturano e si attivano in vari tessuti. La cellula che entra nel sangue dopo aver lasciato il midollo osseo non è completamente differenziata ed è chiamata monocita. Essi hanno un nucleo ha forma di fagiolo e quando entrano nei tessuti maturano e diventano macrofagi. Questi attivati sono in grado di fondersi, formando cellule giganti multinucleate. I macrofagi in tessuti diversi hanno ricevuto nomi speciali che definiscono la loro localizzazione specifica. Ad esempio nel sistema nervoso sono chiamati cellule della microglia, nei polmoni macrofagi alveolari e nell'osso sono chiamati osteoclasti. Comunque, i macrofagi rispondono rapidamente ai microrganismi quasi quanto i neutrofili, ma persistono per un tempo molto più lungo nella sede di infiammazione.
Le cellule dendritiche (APC professioniste), invece, svolgono ruoli importanti nella risposta innata alle infezioni e nel collegare l'immunità innata a quella adattativa. Sono caratterizzate da lunghe protrusioni della membrana e capacità fagocitica e sono ampiamente distribuite nei tessuti linfoidi, nell'epitelio delle mucose e nel parenchima degli organi. Esse esprimono recettori per il riconoscimento dei profili molecolari dei patogeni (PAMP) e rispondono ai microbi secernendo citochine.
Il reclutamento di neutrofili e monociti dal sangue verso i siti di infezione è mediato dall'interazione con molecole di adesione presenti sulle cellule endoteliali e da sostanze chemiotattiche prodotte in risposta all'infezione. In assenza di microrganismi, questi leucociti circolano nel sangue e non migrano all'interno dei tessuti. Ogni fase è controllata da tipo diversi di molecole.
Rotolamento (rolling) dei leucociti sull'endotelio mediato dalla L-selectina. In risposta ai microbi e alle citochine (fattore di necrosi tumorale, TNF, e l'interleuchina 1, IL-1) prodotte dalle cellule che incontrano i microbi (ad esempio i macrofagi), le cellule endoteliali nei siti d'infezione aumentano rapidamente l'espressione sulla loro superficie di proteine chiamate selectine. I tre tipi di selectine espressi dalle cellule endoteliali sono: la P-selectina, la E-selectina e la L-selectina. Le interazione selectina-ligandi dei lei leucociti sono a bassa affinità, caratterizzate da una rapida cinesi di dissociazione e facilmente dissipate dalla forza della pressione arteriosa. Come risultato, i leucociti si distaccano e di legano ripetutamente, iniziando a rotolare lungo la superficie dell'endotelio.
Aumento dell'affinità delle integrine mediato dalle chemochine. Le chemochine sono piccole citochine polipeptidiche prodotte dai macrofagi, dalle cellule endoteliali e da molti altri tipi cellulari in risposta dell'IL-1 e TNF. Le chemochine legano recettori specifici espressi sulla superficie dei leucociti che stanno rotolando sull'endotelio. In questo modo le chemochine inducono un aumento dell'affinità delle integrine, delle molecole di adesione espresse dai leucociti, provocando un aumento dell'avidità del legame dei leucociti alla superficie endoteliale.
Adesione stabile dei leucociti all'endotelio mediata dalle integrine. Le citochine (TNF e l'IL-1) parallelamente all'attivazione delle integrine inducono anche l'aumento dell'espressione dei loro ligandi sulla superficie dell'endotelio. Il risultato finale di questi cambiamenti è l'adesione ferma e l'appaiamento dei leucociti all'endotelio e la riorganizzazione del loro citoscheletro
Trasmigrazione dei leucociti attraverso l'endotelio. Le chemochine agiscono poi sui leucociti e li stimolano a migrare attraverso gli spazi intraendoteliali verso un gradiente chimico di concentrazione (cioè verso la sede di infezione).
Successivamente con il processo di fagocitosi, i neutrofili e i macrofagi ingeriscono i microrganismi riconosciuti e li racchiudono all'interno di vescicole dove avviene la loro uccisione. La prima fase della fagocitosi è il riconoscimento del microbo da parte del fagocita grazie alla presenza di recettori che riconoscono specificamente i microbi. Alcuni di questi recettori sono PRR, come le lectine di tipo C e i recettori scavenger, che contribuiscono esclusivamente alla fagocitosi di microrganismi che esprimono particolari profili molecolari, come il mannosio. Un altro tipo di recettori fagocitici riconosce proteine dell'ospite che ricoprono i microbi. Queste proteine sono dette opsonine e comprendono anticorpi, proteine del complemento e lectine. Il processo di rivestimento di un microbo per renderlo fagocitabile è detto opsonizzazione. Non appena un microbo o un suo frammento si lega a un recettore fagocitico, la regione della membrana plasmatica in cui si trova il recettore comincia a riarrangiarsi per formare una protrusione a forma di coppa che si espanderà sino a raggiungere le dimensioni necessarie a racchiudere la particella e a richiudersi, formando una vescicola intracellulare. A questo punto, la vescicola, detta fagosoma, si distacca dalla membrana plasmatica.  Successivamente la fusione dei fagosomi con i lisosomi porta alla formazione di fagolisosomi, in cui si concentra la maggior parte dei meccanismi microbicidi. I macrofagi e i neutrofili attivati producono all'interno dei fagolisosomi molti enzimi proteolitici, come l'elastasi e la catepsina G, in grado di uccidere i microbi. Oppure possono convertire l'ossigeno molecolare in specie reattive all'ossigeno (ROS), agenti ossidanti ad alta reattività che distruggono i microbi. Altri macrofagi, invece, all'interno dei fagolisosomi producono specie reattive dell'azoto, in particolare il monossido di azoto (NO) che può combinarsi con il perossido o il superossido di idrogeno, generati dall'ossidasi fagocitica, per produrre il perossinitrico, un radicale altamente reattivo in grado di uccidere i microbi.