La gluconeogenesi

 

LA VIA GLUCONEOGENETICA

La prima tappa della gluconeogenesi è la formazione del fosfoenolpiruvato (PEP) da piruvato, la reazione inversa della piruvato chinasi. Questa reazione è endoergonica e quindi richiede un rifornimento energetico raggiunto grazie alla conversione prima del piruvato in ossalacetato. Questo composto è un “intermedio ad alta energia” la cui decarbossilazione esoergonica fornisce l'energia libera necessaria alla sintesi del PEP. Il processo richiede la partecipazione di due enzimi:
1.La piruvato carbossilasi che catalizza la formazione guidata dall'ATP di ossalacetato da piruvato e HCO3-; Questo enzima è una proteina tetramerica composta da subunità uguali ognuna delle quali contenente un gruppo prostetico biotina. La reazione generale di questo enzima avviene a due tappe: (1) la biotina viene carbossilata sull'atomo N(1') dal bicarbonato in modo da “attivare” il gruppo carbossilico che (2) viene trasferito dalla carbossibiotina al piruvato formando ossalacetato;
2.La PEP carbossichinasi (PEPCK) che converte l'ossalacetato in PEP e GDP in una reazione che utilizza GTP come agente fosforilante.  
La produzione di ossalacetato da piruvato avviene solo nei mitocondri mentre la produzione di fosfoenolpiruvato da ossalacetato può avvenire nei mitocondri e nel citosol. A questo punto, affinché la gluconeogenesi possa procedere, l'ossalacetato deve uscire dai mitocondri per formare il PEP oppure il PEP formato nei mitocondri deve arrivare nel citosol. Per questo, il PEP viene trasportato attraverso la membrana mitocondriale da specifiche proteine di trasporto della membrana. Non esiste però un trasporto analogo per l'ossalacetato. Questo composto, infatti, deve essere prima convertito in aspartato oppure in malato, composti per i quali esiste un sistema mitocondriale di trasporto (via della malato deidrogenasi e via dell'aspartato amminotransferasi). Successivamente nel citosol, il malato e l'aspartato sono riconvertiti in ossalacetato prima di proseguire la via gluconeogenetica.
Le sei reazioni di trasformazione del fosfoenolpiruvato in fruttosio-1,6-bisfosfato sono condivise dalla glicolisi e dalla gluconeogenesi. Il PEP attraverso le reazioni della fosfoglicerato mutasi, della fosfoglicerato chinasi, della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, dell'aldolasi e della triosio fosfato isomerasi è convertito in fruttosio-1,6-bisfosfato. La variazione di energia libera è sfavorevole alla gluconeogenesi, oltre che nella reazione della piruvato chinasi, anche nella reazione della fruttochinasi e nella reazione dell'esochinasi. In queste due ultime reazioni il fruttosio-1,6-bisfosfato e il glucosio-6-fosfato vengono idrolizzati rilasciando Pi, in processi esoergonici catalizzati rispettivamente dalla fruttosio-1,6-bisfosfatasi e dalla glucosio-6-fosfatasi.
Se la glicolisi e la gluconeogenesi potessero procedere in un modo incontrollato, il risultato sarebbe la formazione di un ciclo futile, senza nessun vantaggio netto per la cellula con un notevole consumo di ATP e GTP. Per questo, le due vie sono regolate in modo da soddisfare le necessità dell'organismo. Quando il livello energetico della cellula è basso, il glucosio viene degradato per produrre l'energia necessaria; quando, invece, tale livello è alto, i metaboliti cellulari vengono usati per la sintesi di glucosio. La velocità e la direzione della glicolisi e della gluconeogenesi sono controllate a livello di quelle tappe in cui è possibile regolare separatamente la direzione in un senso o nel senso contrario: GLICOLISI      GLUCONEOGENESI
esochinasi     glucosio-6-fosfatasi
fosfofrutto chinasi
fruttosio-6-bisfosfatasi
piruvato chinasi
piruvato carbossilasi e PEP carbossichinasi
Uno dei principali meccanismi di regolazione di queste vie include delle interazioni allosteriche. Uno dei più importanti effettori allosterici coinvolti nella regolazione della glicolisi e della gluconeogenesi è il fruttosio-2,6-bisfosfato, in grado di attivare la fosfofruttochinasi e inibire la fruttosio-1,6-bisfosfatasi. L'acetil-CoA, invece, un altro fattore allosterico di entrambi le vie, inibisce la piruvato chinasi e attiva la piruvato carbossilasi. 

 

IL CICLO DI CORI

L'energia per la contrazione muscolare è fornita dall'idrolisi dell'ATP, che viene poi rigenerato dalla fosforilazione ossidativa nei mitocondri delle fibre muscolari rosse (lente) e dalla glicolisi che produce lattato nelle fibre muscolari pallide (rapide). Anche le fibre rosse producono lattato quando la domanda di ATP supera il flusso ossidativo. Il lattato viene trasferito attraverso il sangue al fegato dove viene riconvertito in piruvato dalla lattato deidrogenasi e poi a glucosio dalla gluconeogenesi. Quindi, mediante la comunicazione generata dal flusso sanguigno, il muscolo ed il fegato partecipano a un ciclo metabolico noto con il nome di ciclo di Cori.