Il metabolismo del colesterolo

Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari e il precursore di ormoni steroidei e acidi biliari. In un organismo sano viene mantenuto un intricato equilibrio tra biosintesi, utilizzazione e trasporto del colesterolo, che tende a mantenere al minimo la sua pericolosa deposizione.
LA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO
Tutti gli atomi di carbonio del colesterolo derivano dall'acetato (CH3—COO-). Quest'ultimo è prima convertito in unità isopreniche, unità a C5 che hanno lo scheletro di carbonio dell'isoprene. Le unità isopreniche vengono condensate formando un precursore lineare del colesterolo, e quindi ciclizzate. Infatti l'acetil-CoA viene convertito in unità isopreniche mediante una serie di reazioni che iniziano con la formazione di idrossimetilglutaril-CoA (HMG-CoA). Per la sintesi di quest'ultimo è necessaria la partecipazione di due enzimi: tiolasi ed HMG-CoA sintasi. A questo punto, l'HMG-CoA diventa il precursore di due intermedi isoprenoidi: isopentenil pirofosfato e dimetilallil pirofosfato. La formazione del primo coinvolge quattro reazioni:
1.Il gruppo tioestere di HMG-CoA viene ridotto a un alcol in una riduzione a quattro elettroni dipendente da NADPH catalizzata dalla HMG-CoA reduttasi, che genera mevalonato;
2.Il nuovo gruppo OH viene fosforilato dalla mevalonato-5-fosfotransferasi;
3.Il gruppo fosfato viene convertito a pirofosfato dalla fosfomevalonato chinasi;
4.La molecola viene decarbossilata e l'alcol risultante deidratato dalla pirofosfatomevalonato decarbossilasi;
A questo punto, il 5-pirofosfomevalonato viene convertito a isopentenil pirofosfato da una reazione di deidratazione/decarbossilazione dipendente da ATP catalizzata dalla pirofosfomevalonato decarbossilasi. Mentre il raggiungimento dell'equilibrio tra isopentenil pirofosfato e dimetilallil pirofosfato è catalizzato dalla isopentenil pirofosfato isomerasi.
Quattro isopentenil pirofosfato e due dimetilallil pirofosfato condensano dando origine allo squalene, precursore C30 del colesterolo, in tre reazioni catalizzate da due enzimi:
1.La prenil transferasi catalizza la condensazione testa-coda (1'-4) di dimetilallil pirofosfato e isopentenil pirofosfato che genera granil pirofosfato;
2.La prenil transferasi catalizza una seconda condensazione testa-coda di geranil pirofosfato e isopentenil pirofosfato che genera farnesil pirofosfato;
3.La squalene sintasi catalizza quindi la condensazione testa coda (1'-1) di due molecole di farnesil pirofosfato che genera squalene.
A questo punto, lo squalene viene ciclizzato a partire dallo scheletro steroideo tetraciclico in due tappe. La squalene epossidasi catalizza l'ossidazione dello squalene generando 2,3-ossidosqualene. Mentre la squalene ossidociclasi converte questo epossido in lanosterolo, lo sterolo precursore del colesterolo. Infine la conversione del lanosterolo in colesterolo è un processo in 19 tappe e tutti gli enzimi coinvolti sono inseriti nella membrana del reticolo endoplasmatico
Riassumendo, il colesterolo sintetizzato dal fegato è o convertito in acidi biliari per essere usato nei processi digestivi o esterificato dalla acil-CoA:colesterolo acil transferasi (ACAT) formando esteri del colesterolo, che sono secreti nel sangue come parte dei complessi lipoproteici chiamati lipoproteine a densità molto bassa (VLDL). Questi esteri successivamente vengono man mano rimossi lungo il flusso circolatorio e assunti all'interno della cellula tramite endocitosi.