Il controllo della struttura della cromatina: attivazione trascrizionale

L'accessibilità al DNA (e quindi la trascrizione) è regolata da tre processi, interconnessi tra di loro, a livello della cromatina: 

1) il rimodellamento della cromatina (il nucleosoma cambia conformazione rendendo delle sequenze accessibili), 

2) le modificazioni post-traduzionali degli istoni (metilazione, acetilazione, fosforilazione, etc.) e 

3) le varianti istoniche. 

Per quanto riguarda le modificazioni post-traduzionali degli istoni, come sappiamo le code N-terminali degli istoni si presentano modificate per l'aggiunta di una varietà di piccole molecole. Le lisine sono frequentemente modificate con l'aggiunta di gruppi acetilici o metilici e le serine sono soggette a modificazioni per l'aggiunta di gruppi fosforici. Tipicamente, i nucleosomi acetilati sono associati con regioni dei nucleosomi che sono trascrizionalmente attivi, mentre nucleosomi deacetilati sono associati a zone del cromosoma trascrizionalmente represse. A differenza dell'acetilazione, la metilazione della coda N-terminale degli istoni è associata sia con fenomeni di repressione che di attivazione della cromatina in funzione dell'amminoacido che viene modificato. È stato proposto che queste modificazioni formino un codice che può essere letto dalle proteine coinvolte nell'espressione genica; un ovvio cambiamento nelle code istoniche è che l'acetilazione e la fosforilazione determinano la riduzione delle cariche positive delle code istoniche; l'acetilazione della lisina neutralizza le sue cariche positive. Questa perdita di cariche riduce l'affinità delle code per l'impalcatura longitudinale del DNA che si presenta carico negativamente per la presenza dei residui fosforici. Le modificazioni delle code istoniche hanno, anche, un effetto diretto sulla funzione del nucleosoma permettendo la formazione di siti di legame per proteine regolative. Specifici domini strutturali chiamati bromodomini e cromodomini mediano queste interazioni. Il bromodominio è presente in proteine che interagiscono con le code acetilate degli istoni, mentre proteine contenenti il cromodominio interagiscono con le code metilate degli istoni. Molte delle proteine che contengono il bromodominio, inoltre, posseggono attività acetil trasferasica e agiscono specificatamente sulle code istoniche, facilitando il mantenimento e la creazione di cromatina acetilata. In generale, i modificatori dei nucleosomi possono essere di due tipi: quelli che aggiungono gruppi chimici alle code degli istoni, come le istone acetiltransferasi (HAT) o le istone metiltrasferasi, che aggiungono rispettivamente acetili e metili, oppure quelli che rimodellano i nucleosomi, come l'SWI/SNF ATP-dipendenti. Alcune HATs coincidono con fattori proteici classificati come attivatori della trascrizione. Ad esempio CPB/p300, noto come coattivatore che interagisce con diversi fattori di trascrizione (recettori per gli ormoni, AP-1 e MyoD), acetila H4. PCAF invece acetila H3. Altre HAT coincidono con alcune TAFs della DNA polimerasi I. Oppure possiamo trovare degli enzimi che catalizzano la reazione inversa, come eliminare i gruppi acetilici, istone deacetilasi (HADC) e che quindi sono coinvolti in molti fenomeni di repressione genica.