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Farmacogenetica


La risposta ai farmaci è diversa di soggetto in soggetto, perché nella somministrazione del farmaco ci può essere una mancanza di efficacia della terapia (non responders) o effetti collaterali inaspettati.
Tali eventi possono essere di tipo farmacocinetico, farmacodinamico o idiosincrasia (non si può spiegare).

Gli enzimi del CYP 450 (citocromo P450) sono una famiglia che ha a sua volta una serie di sottogruppi che servono, per esempio, ad ossidare gli alimenti per metabolizzarli ed eliminarli.
I farmaci vengono metabolizzati dall’isoforma del CYP 3-A4 nel 50% dei casi, mentre il secondo è il CYP 2-D6 (19%).

Fattori che influenzano le risposte ai farmaci sono:
• età, perché si ha una riduzione del metabolismo e della funzionalità renale nei bambini e negli anziani, cambiamento di volume di distribuzione e fattori fisiologici e patologici tipici degli anziani (ipotermia, alterazioni dei riflessi CV)
• sesso, perché le donne in gravidanza riducono i legami dei farmaci con le proteine plasmatiche, aumenta la GC ed alcuni farmaci lipofili possono andare verso il feto, che elimina più lentamente il farmaco per via dello scarso metabolismo fetale.
• fattori genetici, perché ci possono essere variazioni delle sequenze di geni riguardanti enzimi, trasportatori, bersagli e vie metaboliche ad essi associate.
Gli enzimi possono presentare dei polimorfismi genetici degli enzimi, per cui non esiste un codice genetico uguale. Ciò può portare ad alterazioni della risposta del farmaco, ossia amplificazioni o diminuzioni di essa.
I bersagli, come il recettore adrenergico beta-2 o i recettori della dopamina per la schizofrenia, possono avere polimorfismi che alterano gli effetti.
• reazioni idiosincrasiche, cioè reazioni pericolose o addirittura letali che si manifestano in un piccolo gruppo di individui su base genetica, anche con bassi dosaggi di farmaco.
Una di queste manifestazioni è l’ipertermia maligna, spesso causata da farmaci che agiscono sulla serotonina (miorilassanti o anestetici volatili) che provocano disturbi del muscolo scheletrico (contratture, tachicardia, lattacidosi e febbre). Ciò è causato dal gene RYR-1 (recettore per la rianodina), sensibile al Ca ed associato al 50% di tutte le forme familiari di ipertermia. La mutazione R614C è la responsabile principale.
• effetti della patologia
• interazioni tra farmaci, che possono avvenire sia a livello di assorbimento, distribuzione (meno frequente), metabolismo (principale causa, per via di inibizione o induzione enzimatica) che di escrezione (diuretici).
Altro motivo è l’interazione farmacodinamica, perché ci sono dei farmaci anti-depressivi che interagiscono con cibi contenenti tiramina, bloccando la degradazione delle catecolamine.
I più famosi induttori sono alcool e barbiturici, che rallentavano l’azione del farmaco, mentre il succo di pompelmo è un forte inibitore, causando un aumento degli effetti collaterali.

Tratto da FARMACOLOGIA di Vincenzo Sorgente
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