Sviluppo e applicazione di metodiche per il dosaggio plasmatico degli antibiotici linezolid e vancomicina mediante HPLC

2. INTRODUZIONE 2.1 Classi di farmaci antibatterici. Gli antibiotici sono metaboliti prodotti da microorganismi che, a piccole dosi, inibiscono la crescita (batteriostatici) e la sopravvivenza (battericidi) di altri microorganismi senza causare eccessiva tossicità nell’organismo ospite. Oltre agli antibiotici veri e propri, molecole di origine naturale, si sono andati sviluppando negli anni composti di origine sintetica. Un tempo si impiegava la distinzione fra antibiotici a spettro limitato e ad ampio spettro, ma in seguito alla comparsa di ceppi batterici resistenti ad un farmaco o a più di uno, è ora preferibile una classificazione in base al sito bersaglio nella cellula ospite. Si distinguono quattro principali classi di farmaci antibatterici, gli inibitori della sintesi della parete cellulare, gli inibitori della sintesi proteica, gli inibitori della sintesi degli acidi nucleici e gli antimetaboliti. Di seguito riporto una breve descrizione di queste classi di farmaci, con i principali composti che vi appartengono, il meccanismo d’azione e lo spettro di attività. 2.1.a Inibitori della sintesi della parete cellulare. L’interferenza con la sintesi della parete batterica è di gran lunga il meccanismo di azione più comune nell’ambito dell’attività degli antibiotici. Il primo gruppo di antibiotici classificato tra gli inibitori della sintesi della parete cellulare è quello dei β-lattamici. La principale componente strutturale della parete delle cellule batteriche è lo strato di peptidoglicano. E’ costituito da catene di 10-65 residui disaccaridici formati da molecole alternate di N-acetilglucosammina ed acido N-acetilmuramico. Queste catene sono legate da ponti peptidici in grado di creare un rivestimento rigido che avvolge il batterio e la formazione sia delle catene che dei legami crociati è catalizzata da enzimi regolatori specifici (es. transpeptidasi, carbossipeptidasi, endopeptidasi) detti proteine leganti la penicillina (PBP) in quanto si legano covalentemente agli antibiotici β-lattamici. Quando i batteri in attiva replicazione sono esposti a questi antibiotici, l’antibiotico si lega a specifiche PBP presenti sulla membrana citoplasmatica del batterio, inibendo la formazione dei legami crociati e portando di conseguenza all’attivazione di autolisine che degradano la parete cellulare causando la morte per lisi della cellula batterica. Al gruppo degli antibiotici β-lattamici appartengono le penicilline, le cefalosporine e cefamicine, i carbapenemi e i monobattamici. Le penicilline sono antibiotici molto efficaci, con una tossicità estremamente bassa. Il composto base è un acido organico con un anello β-lattamico ottenuto dalla coltura della muffa Penicillium chrysogenum. Se la muffa cresce con un processo di fermentazione vengono prodotte grandi quantità di un intermedio chiave, l’acido 6-amminopenicillamico in cui l’anello β-lattamico è fuso con l’anello tiazolinico. La sostituzione chimica di questo intermedio produce derivati che hanno minore sensibilità agli acidi e presentano maggiore assorbimento nel tratto gastrointestinale, maggiore resistenza alla distruzione da parte della penicillinasi come meticillina e oxacillina, o un più ampio spettro di attività nei confronti dei batteri gram-negativi come ampicillina, carbenicillina, ticarcillina, piperacillina. Nelle cefalosporine l’anello β-lattamico è fuso con un anello diidrotiazinico, mentre le cefamicine contengono ossigeno al posto dello zolfo nell’anello diidrotiazinico. Presentano entrambe lo stesso meccanismo d’azione delle penicilline, ma un più ampio spettro antibatterico, resistenza a molte β-lattamasi e migliori proprietà farmacocinetiche. Sfortunatamente i batteri gram-negativi 5