Il controllo della stabilità del genoma: interazioni funzionali tra checkpoint, protein chinasi e riparazione del DNA

5 INTRODUZIONE La composizione e la sequenza degli oltre 3 miliardi di basi del DNA, costituiscono il principale elemento che caratterizza la fisiologia di ciascun individuo. Purtroppo il DNA di ogni uomo è costantemente minacciato da agenti che derivano sia dal normale metabolismo, sia dall’esposizione a prodotti naturali o artificiali dell’ambiente (luce solare, radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche, radicali liberi dell’ossigeno), tutti in grado di rompere lo scheletro fosfodiestereo su cui poggiano le basi del DNA. Per questo bisogna far affidamento sui meccanismi di riparazione che le nostre cellule hanno sviluppato. Gli individui che hanno ereditato mutazioni nei geni responsivi al danno cellulare possono mostrare molti problemi clinici tra cui la predisposizione al cancro, la neurodegenerazione, aumento delle malattie cardiovascolari ed invecchiamento precoce. Da ciò deriva che un ampio numero di processi fisiologici dipendono da risposte cellulari al danno del DNA. Tuttavia, per tutti i ruoli importanti che tali risposte giocano, poco è stato fatto nella direzione di manipolare questi pathway metabolici per trarne benefici clinici. Si crede che la maggior parte delle conoscenze di base consista nel cominciare seriamente a pensare a come modulare l’attività di queste vie per apportare dei vantaggi ai pazienti. Tale lavoro ha potuto disporre della modulazione di risposta al danno del DNA come fondamento per un insieme di nuove terapie e di farmaci preventivi volti a rimediare le possibili lesioni che incorrono nel DNA. In tale contesto quindi, non si può fare altro che chiedersi come il DNA possa essere danneggiato e ancor di più come è possibile intervenire per ripararlo. Il DNA cellulare può essere alterato in diversi modi. ξ le basi possono essere alterate covalentemente, ξ lo scheletro fosfodiestereo può rompersi su una od entrambe le catene, ξ possono essere introdotti legami chimici incrociati tra le catene. E’ logico pensare tuttavia che ognuno di tali danneggiamenti richiederà differenti meccanismi per ripararli, come ad esempio la riparazione per escissione dei nucleotidi, riparazione per escissione di basi, utilizzo di enzimi O 6 -alchiltransferasi, riparazione del