Selezione di Mutanti HIV-1 Resistenti e Basi Molecolari della Resistenza di Nuovi Inibitori Non-Nucleosidici della Trascrittasi Inversa

Il retrovirus HIV, appartiene al genere Lentivirus ed è stato identificato quale agente eziologico dell’AIDS già nei primi anni Ottanta. I virus dipendono strettamente dai meccanismi riproduttivi delle cellule e si sono formati ed evoluti dopo la comparsa di tali elementi. Non è da escludere che derivino da porzioni ben definite del genoma cellulare,che si siano  staccati da esso, acquisendo la capacità di autoreplicarsi. La variabilità presente nell’HIV è attribuibile all’elevata frequenza di mutazioni che si verificano nelle fasi di replicazione virale dovute ad errori di trascrizione ed al rapido e continuo turn over del virus nell’individuo infetto. Tale variabilità è tra l’altro responsabile della capacità che l’HIV ha di eludere le risposte immunitarie dell’organismo (sfuggendo alla distruzione da parte di anticorpi o cellule T killer), e conferisce al virus una notevole capacità di adattamento permettendogli di sviluppare rapidamente una resistenza verso i farmaci antiretrovirali, attraverso la selezioni di ceppi genomicamente diversificatisi sotto pressione farmacologia. La resistenza di un ceppo di Hiv si può definire, come la perdita di sensibilità del virus nei confronti dell'effetto inibitorio di un farmaco.
Il virus, esposto all’azione di un farmaco, reagisce modificando il proprio corredo genetico (mutazione) in modo tale che queste variazioni gli consentano di continuare a replicarsi anche in presenza del farmaco (o dei farmaci). Attualmente, l' infezione da HIV viene trattata con la cosiddetta highly active antiretroviral therapy (HAART) nella quale si utilizzano opportune combinazioni di farmaci antiretrovirali. I farmaci antiretrovirali non sono curativi , possono impedire la replicazione dell'HIV o il suo ingresso nella cellula ospite , ma non sono in grado di eliminare il virus dall'organismo. Poiché il virus HIV può diventare resistente ai farmaci, il trattamento dell'infezione da HIV consiste in una combinazione di farmaci antiretrovirali. Gli attuali regimi antiretrovirali sono in grado di controllare la replicazione dell’HIV ma non di eliminarla completamente. Le conseguenze di questa replicazione sono la probabilità di emergenza di ceppi resistenti ai farmaci.
Scopo del lavoro:
I test di resistenza permettono di determinare quali sono i farmaci ai quali non si è più sensibili.
Un test di resistenza genotipico analizza la struttura genetica del virus per determinare i cambiamenti rispetto al ceppo originario. Determinate mutazioni sono associate alla resistenza a precisi farmaci. Esaminando i cambiamenti della struttura genetica del virus rispetto a queste mutazioni è possibile capire quali farmaci potrebbero funzionare e quali no. Sebbene questi test non riescano a mettere in evidenza livelli molto bassi di resistenza, rappresentano comunque una guida essenziale per scegliere i farmaci della nuova combinazione .