Sviluppo di piccole molecole peptidomimetiche leganti recettori TrkA o TrkC aventi completa o discreta attività neurotrofica

La scoperta dell’esistenza dei fattori di crescita neurotrofici da parte della Dott.ssa Rita Levi Montalcini e in seguito delle relative funzioni all’interno dell’organismo umano e più precisamente nel sistema nervoso si è rivelato un momento cruciale per la storia delle neuroscienze.
Il ruolo biologico dei fattori di crescita è fortemente connesso all’insorgenza di tumori di vario tipo, una mutazione nel gene che codifica per il fattore di crescita o del recettore a cui si lega, può causare un proliferazione incontrollata della cellula bersaglio trasformandola in questo modo da cellula normale a cellula tumorale; le possibilità, quindi, dell’utilizzo di queste molecole può essere molto vantaggiosa per la cura di numerose malattie inerenti il sistema nervoso centrale e periferico.
Esse sono richieste per lo sviluppo e in seguito la funzione del sistema nervoso dei vertebrati, agiscono direttamente sui neuroni dove sono in grado di controllare la sopravvivenza (prevengono la morte cellulare programmata), la differenziazione e la plasticità sinaptica di specifiche popolazione neuronali, inoltre hanno la capacità di aumentare la funzionalità neuronale in modelli animali con malattie neurologiche e potrebbero avere un ruolo nello sviluppo dei tumori neuronali.
Alla base dell’elaborato da me esposto vi è l’ipotesi della sconvenienza dell’utilizzo a fini terapeutici dei fattori di crescita neurotrofici(come già spiegato nella relazione).
Sono state utilizzati diversi approcci per aggirare l’utilizzo delle neurotrofine, quello presentato all’interno del mio lavoro di tesi tratta dello sviluppo di molecole aventi proprietà peptidomimetiche nei confronti dei fattori di crescita nervosi.
L’elaborato da me scritto parte dalla presentazione di due ricerche descritte nei seguenti articoli: “Selective Small Molecule Peptidomimetic Ligands of TrkC and TrkA Receptors Afford Discrete or Complete Neurotrophic Activities”, Zaccaro et al., 2005 e “A New Nerve Growth Factor-Mimetic Peptide Active on Neuropathic Pain in Rats”, Colangelo et al., 2008.
La prima ricerca tratta dello sviluppo di una minilibreria (medium-throughput screen) di una serie di composti D3-like attivi su recettori TRK-C e TRK-A, l’altra ricerca tratta della scoperta di una molecola avente attività biologica NGF-like su recettori TRK-A tramite studi strutturali/funzionali di NGF, studi di mutagenesi sito-diretta, risultati sulla modificazione chimica di aminoacidi.
I risultati ottenuti dalle due ricerche sembrano incoraggianti.
Tramite lo sviluppo di una minillibreria di molecole D3-like è stato possibile ottenere diverse molecole agenti su recettori TrkC e TrkA con funzionalità e proprietà diverse facendo così emergere la possibilità della creazione di molecole con caratteristiche e proprietà specifiche a seconda delle esigenze di utilizzo.
Con la seconda ricerca è stata invece creata una molecola NGF-like a tutti gli effetti che ha dato prova della sua efficacia anche su modelli animali in vivo.
Entrambi gli studi hanno contribuito ulteriormente e in maniera efficace in campo teorico per quanto riguarda l’interazione tra fattori di crescita nervosi e i rispettivi recettori TRK e soprattutto hanno contribuito in maniera più che significativa in campo pratico nello sviluppo di molecole avente attività peptidomimetica su recettori TRK.