Caratterizzazione dei prodotti di trasformazione di sostanze dopanti e loro ricerca in matrici biologiche

8 IL SILDENAFIL v u u v u u u u z v v o Fig 1.1 Formula di struttura del sildenafil Il principio attivo del sildenafil Ł costituito dal citrato di sildenafil (1 - [[3 - (6,7-diidro 1 -metil - 7 - oxo - 3 - propil-1- H - pirazolo [4,3-d] pirimidin -5 - il) 4 - etossi] fenilsulfonil] 4 -metilpiperazina citrato), (C 22H30N6O4S), il cui nome commerciale piø diffuso Ł Viagrafi, un farmaco sviluppato dalla compagnia farmaceuti ca Pfizer e utilizzato nella terapia della disfunzione erettile. Inizialmente studiato per la cura dell’angina pectoris, durante i test clinici mostr scarsa efficacia pe r l’angina, mentre gli effetti sull’erezione del pene furono evidenti. Il sildenafil fu brevettato nel 1996, e approvato dalla FDA il 27 marzo 1998. Il composto Ł caratterizzato da un peso molecolare pari a 474,578 g/mol, da una densit di 1,4 g/cm3, un punto di fusione variabile tra i 189-190 C e da una solubilit in acqua a 20 C pari a 3,5 mg/mL. Gobry et al. [1] hanno condotto studi molto approfonditi sul comportamento farmacocinetico del Viagrafi, ricorrendo a tecniche elettrochimiche per determinarne le costanti di dissociazione e i coefficienti di partizione in diversi sistemi acqua-solvente. Da tali studi Ł emerso che ci si aspettano almeno quattro siti ionizzabili sulla molecola: uno acido (pirimidinone, A), uno basico (piperazinina, B) e due di basicit incerta (C e D). Inoltre, da elaborazioni dei dati strutturali eseguite con il software ADME Boxes, Ł stata ipotizzata la presenza di una quinta posizione ionizzabile, quella dell azoto pirimidinonico (E) [2]. Inoltre, le misure potenziometriche hanno rilevato la presenza di due costanti di ionizzazione: una pKa1 = 6,78 relativa al sito B e una pKa2 = 9,12 relativa al sito A. Gli equilibri di ionizzazione del sildenafil sono riportati in Fig 1.2: