Bipiridili come precursori fotoattivabili di bis-alchilanti. Sintesi, Generazione e Reattività

1 1.0 INTRODUZIONE La ricerca di nuovi molecole capaci di indurre l’alchilazione ed il ″cross-linking″ degli acidi nucleici è cresciuta rapidamente nell’ultimo decennio. L’interesse è particolarmente elevato per quelle strutture che esibiscono marcata selettività nei confronti di particolari siti del DNA, dell’RNA o di sequenze oligonucleotidiche specifiche. Questo interresse è motivato dal fatto che gli alchilanti selettivi possono diventare dei potenziali strumenti diagnostici e terapeutici, perché hanno la capacità di interferire in modo controllabile con le modalità di interazione tra proteine ed acidi nucleici, e quindi con i processi di trascrizione e replicazione. Tra le sequenze deossioligonucleotidiche di particolare interesse coinvolte in processi di riconoscimento molecolare vi sono le sequenze di DNA ricche di guanine. L’interesse per queste porzioni oligonucleotidiche deriva dal fatto che si trovano alla fine dei cromosomi (all’estremità 3’) come sequenze ripetitive di basi (TTAGGG) n a filamento singolo note con il nome di telomeri; essi mostrano la tendenza ad auto-assemblarsi in strutture di vario tipo tenute insieme da legami ad idrogeno come, ad esempio, i cosiddetti quartetti di guanine (G-quadruplex). Dato che l’allungamento telomerico è effettuato dall’enzima telomerasi nella maggior parte delle cellule tumorali ma non nelle cellule somatiche sane, un farmaco capace di stabilizzare i G- quadruplex e quindi interferire con l’elongazione dei telomeri ad opera di telomerasi, è un potenziale farmaco antitumorale privo degli effetti collaterali tipici dei chemoterapici commerciali. 1 1.1 Composti che stabilizzano i G-quadruplex attraverso interazioni non covalenti Le interazioni non covalenti tra i sistemi aromatici contribuiscono significativamente alla stabilizzazione delle strutture secondarie e terziarie delle macromolecole biologiche e ciò porta ad un ruolo cruciale in molti processi fisiologici sia da un punto di vista strutturale che funzionale. Queste interazioni comportano anche l’ancoraggio sulla doppia elica del DNA di molti composti