Caratterizzazione e ruolo delle alterazioni citogenetiche che insorgono nel clone Philadelphia negativo durante il trattamento con inibitori delle tirosinchinasi nella Leucemia Mieloide Cronica

La Leucemia Mieloide è una sindrome mieloproliferativa cronica caratterizzata da un’alterata proliferazione della linea granulocitaria. Le fasi della patologia sono definite dal grado di differenziazione espresso dalle cellule, pertanto si distinguono in: Fase Cronica (FC), in cui le cellule differenziano come la controparte normale; Fase Acuta (FA), in cui le cellule perdono le proprie caratteristiche di maturazione; Crisi Blastica (CB), in cui la percentuale di blasti midollari è superiore al 50% oppure la percentuale dei blasti in circolo è superiore al 10%
La Leucemia Mieloide Cronica (LMC) è caratterizzata dalla t(9;22)(q34;q11) che porta alla formazione del cromosoma Philadelphia (Ph) con riarrangiamento BCR/ABL codificante per una tirosinchinasi costitutivamente attiva. Poiché le tirosinchinasi sono coinvolte nella regolazione della proliferazione cellulare, la cellula Ph+ attua una proliferazione indipendente dai fattori di crescita.
La terapia dei pazienti affetti da questa patologia si avvale di inibitori delle tirosinchinasi (TKIs), i quali si legano alla proteina codificata dal gene BCR/ABL ed impediscono la proliferazione delle cellule Ph+ che progressivamente si riducono in favore delle cellule Ph-. Tuttavia, Le analisi eseguite durante il trattamento con questi farmaci rivelano alterazioni cromosomiche nel clone Ph- (CCA/Ph-) con una frequenza che varia dal 2% al 17%.
Il valore prognostico delle alterazioni cromosomiche nel clone Ph- deve essere ancora stabilito, anche se alcuni studi inseriscono le alterazioni del cromosoma 7 tra le alterazioni ad indice prognostico negativo, mentre la perdita del cromosoma Y non sembra essere associata ad eventi di progressione o trasformazione. Pertanto, gli obiettivi dello studio sono stati: valutare la frequenza dell’insorgenza di queste alterazioni in seguito a trattamento con TKIs e valutarne la stabilità, la clonalità e l’eventuale impatto prognostico.
Da una coorte di 405 pazienti affetti da LMC Ph+ trattata con TKIs e studiati citogeneticamente in fasi differenti, 30 di questi (6,7%), 20 di sesso maschile e 10 di sesso femminile, hanno sviluppato alterazioni citogenetiche nel clone Ph- durante la terapia ad un tempo mediano di 12 mesi.
Sono state quindi eseguite analisi di citogenetica convenzionale e FISH al fine di valutare frequenza, clonalità e stabilità delle cellule con OCAs: le alterazioni più frequenti sono state la acquisizione del cromosoma 8 e la perdita del cromosoma Y, presenti in 10 pazienti (33,3%) ciascuna. Inoltre sono state osservate: trisomia del cromosoma Y (5 pazienti), perdita del cromosoma X (2 pazienti), delezione del braccio q del cromosoma 20 (1 paziente), t(7;17) (1 paziente) e t(1;17) (1 paziente).
Dei 10 pazienti che presentavano trisomia del cromosoma 8, 3 pazienti (30%) hanno mostrato segni di mielodisplasia, mentre i 10 pazienti che mostravano la perdita del cromosoma Y hanno tutti raggiunto la Risposta Molecolare Maggiore e non hanno mostrato evoluzione della patologia. In 2 pazienti è stata rilevata la monosomia del cromosoma 7 ma in entrambi i casi l’alterazione era transitoria e mai isolata, questi hanno raggiunto la Risposta Molecolare Maggiore e all’ultimo studio non presentavano né il cromosoma Philadelphia né la monosomia del cromosoma 7.
Questo studio ha messo in evidenza una maggiore probabilità di evoluzione in forme mielodisplastiche nei pazienti con trisomia del cromosoma 8 rispetto ai pazienti con alterazioni del cromosoma 7, tuttavia sono necessari ulteriori studi per identificare il meccanismo patogenetico. Poiché queste alterazioni compaiono durante la terapia con TKIs, è’ raccomandabile un accurato monitoraggio con studi di CC e FISH per tempi lunghi di follow-up in pazienti che rispondono al trattamento con TKIs.