Sintesi e valutazione biologica di inibitori di Hsp90 a struttura 5-aril-4-alchil/aril ammino-isossazol-3-carbossiammidica: nuova classe di molecole a potenziale attività antitumorale

Il chaperone molecolare Heat Shock Protein (Hsp90) fa parte di questa famiglia e regola la stabilità, l’attivazione e la funzione biologica di numerose proteine clienti implicate nella regolazione del ciclo cellulare e trasduzione dei segnali. Per queste ragioni, Hsp90 è stato considerato un potenziale target nella terapia antitumorale. Il suo funzionamento è diretto da un sito posto all’N terminale in grado di legare l’ATP e di idrolizzarlo ad ADP.
La ricerca di inibitori di Hsp90 ha portato alla scoperta di alcuni composti naturali, la Geldanamicina, un benzochinolone-ansamicina; il Radicicolo, un antibiotico macrolidico; la Novobiocina, un antibiotico cumarinico. Invece attraverso lo studio cristallografico delle interazioni Hsp90/ATP sono state sintetizzate nuove molecole come scaffold purinici e derivati pirazolico/isossazolico resorcinoli.
Negli ultimi anni il gruppo di ricerca dove ho svolto il mio lavoro di tesi ha individuato una nuova serie di inibitori di Hsp90 4-isossazol acilamminici strutturalmente correlati al derivato VER50589. Nell’ambito di questo progetto, il mio lavoro di tesi è stato finalizzato ad incrementare gli studi SAR di queste molecole sintetizzando 2 serie di composti:
-una in cui è stata modificata la posizione 3 dell'isossazolo inserendo degli atomi di fluoro, mantenendo inalterata la funzionalità ammidica in posizione 4;
-una seconda serie in cui il gruppo ammidico presente in posizione 4 dell’isossazolo è stato sostituito con un gruppo amminico.
La ridotta attività dei derivati amminici rispetto a quelli ammidici potrebbe essere spiegata dagli studi di docking che dimostrano come il carbonile ammidico in posizione 4 dell’isossazolo possa creare un ulteriore interazione con la Lys58 della tasca ATPasica della proteina, interazione che con i derivati amminici viene a mancare.