Sintesi di molecole simil-naturali mirate all'identificazione di prototipi per lo studio di processi biologici

Il lavoro di questa tesi si inserisce in un progetto mirato all'identificazione di molecole biologicamente attive le quali possono essere sia candidati lead antitumorali, sia utili strumenti chimici per studiare pathways molecolari nelle cellule tumorali. Recentemente, nel laboratorio in cui ho svolto la tesi, è stata progettata e sintetizzata una piccola libreria di molecole ibride costituite da uno scaffold simil-naturale (spirociclico) e da un frammento biologicamente privilegiato quale quello bifenilico e terfenilico.
Alcune di queste molecole hanno mostrato attività antiproliferativa e proapoptotica in linee cellulari di leucemia mieloide HL60 e K562, in particolare: induzione del blocco del ciclo cellulare in fase G0-G1, stabile o seguita da apoptosi, in cellule K562, riduzione dei livelli della proteina Bcl-2 in cellule K562, differenziazione morfologica e funzionale in cellule HL60. Sulla base di questi interessanti risultati, come ulteriore sviluppo del progetto, si è voluto migliorare il profilo biologico delle molecole preesistenti aumentandone la complessità e la diversità strutturali. Si sono quindi sintetizzati nuovi ibridi spirociclici variando la porzione dichetonica e nuovi ibridi bifenilici e terfenilici con diverso scheletro simil-naturale mediante una strategia sintetica a due passaggi:
• Costruzione dello scheletro simil-naturale mediante una reazione domino (Knoevenagel-Diels Alder-Epimerizzazione intermolecolare, per la sintesi del nucleo spirociclico; Knoevenagel-Diels Alder intramolecolare, per la sintesi di un nuovo scheletro simil-naturale policiclico);
• Derivatizzazione attraverso Suzuki coupling per l'introduzione dei frammenti bifenilici e terfenilici desiderati.
I nuovi derivati, alcuni dei quali sono stati ottenuti con buone rese anche mediante l'ausilio di microonde sono attualmente in fase di studio per la loro attività biologica.