Nuovi inibitori di heat shock protein 90 (Hsp90) a struttura 5-aril-4-acilammino-isossazol-3-carbossietilammidica con potenziale attività antitumorale
Hsp90 chaperone molecolare (proteine da shock termico 90) è un componente proteico appartenente ad un complesso di chaperoni molecolari, coinvolto nel folding, nella maturazione e nella stabilizzazione di una serie di molecole di segnalazione che controllano la proliferazione, la sopravvivenza e la trasformazione cellulare. Funziona con una modulazione di una serie di proteine tumore-associate, collettivamente denominate ''clienti''. L'inibizione di Hsp90 provoca destabilizzazione simultanea e degradazione delle proteine clienti che provocano la soppressione della crescita del tumore. Valutazioni cliniche e precliniche di diversi inibitori di Hsp90 ne hanno dimostrato un effetto antitumorale sia come agente singolo o in combinazione con la chemioterapia. Gli inibitori Hsp90 attuali sono suddivisi in diverse classi sulla base delle diverse modalità di inibizione:
1) blocco del legame dell'ATP,
2) interruzione dell’interazione cochaperone/Hsp90
3) antagonismo client/Hsp90
4) interferenza con modificazioni post-traduzionali di Hsp90.
Le diverse funzioni delle isoforme di Hsp90 e la selettività dei farmaci per una particolare isoforma necessitano però di continue indagini e quindi, per quanto possibile, in questo lavoro si è cercato di riassumere le conoscenze sul meccanismo di azione di Hsp 90 ,valutare la prospettiva clinica degli inibitori e comunicarvi quali sono stati i nostri punti di vista nella loro progettazione.
In particolare in questo mio anno di tesi abbiamo posto l’attenzione su una nuova classe di composti con scaffold 3,4- isossazoldiamide valutando un eccellente profilo di binding (1-40 nM), una modesta attività anti- proliferativa e un un’attività inibitoria Hsp90 per alcuni aspetti migliore dei derivati 4,5-diarilisossazolici.
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Informazioni tesi
| Autore: | Elena Serra |
| Tipo: | Laurea II ciclo (magistrale o specialistica) |
| Anno: | 2010-11 |
| Università: | Università degli Studi di Ferrara |
| Facoltà: | Farmacia |
| Corso: | Chimica e tecnologia farmaceutiche |
| Relatore: | Daniele Simoni |
| Lingua: | Italiano |
| Num. pagine: | 43 |
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