L’applicazione della farmacogenetica alla scelta dei farmaci oncologici

È osservazione piuttosto comune che i pazienti non rispondono alla stessa maniera ad uno stesso trattamento farmacologico.
I fattori coinvolti nel determinare la variabilità della risposta individuale ai farmaci sono numerosi come l'età, il sesso, la dieta, le abitudini di vita (fumo, alcool), gravidanza, stati patologici e fattori genetici.
Tra i fattori sopraelencati quello maggiormente coinvolto nella variabilità interindividuale della risposta farmacologica è certamente quello genetico, ma è anche quello meno considerato nella pratica clinica, o per poca conoscenza, o per le difficoltà di accesso ai test genetici.Il problema della variabilità nella risposta ai farmaci, sia in termini di efficacia terapeutica che di tossicità, è di enorme rilevanza da un punto di vista scientifico, per la salute dei pazienti, ed economico, visto il grande impatto della spesa sanitaria nel sostenere terapie farmacologiche che potrebbero essere fallimenti terapeutici e ancor peggio danneggiare il paziente.
Le reazioni avverse ai farmaci rappresentano la quarta causa di morte negli USA dopo l'infarto del miocardio, il tumore e l'ictus.
L'aspetto speculare di questa variabilità individuale non è solo la mancanza di efficacia di un determinato trattamento farmacologico ma è soprattutto l'esposizione del paziente ai soli effetti collaterali o tossici del trattamento stesso.
Lo scopo principale degli studi di farmacogenetica è proprio quello di individuare i meccanismi alla base della variabilità interindividuale nella risposta farmacologica sia in termini di efficacia che di tossicità.
La farmacogenetica conduce al concetto di “personalizzazione della terapia farmacologica” dove i farmaci e le loro combinazioni(dosaggi, associazioni etc.) sono ottimizzate in base alle caratteristiche genetiche del singolo individuo.
Un'imprevedibile reazione del paziente all'agente antineoplastico, sia dal punto di vista farmacocinetico che farmacodinamico (in termini di tossicità e risposta), può condurre infatti al fallimento di un trattamento, effettuato con dosaggio non sufficiente a dare effetto terapeutico o elevato al punto da causare un'eccessiva tossicità.
La chemioterapia antitumorale è infatti condizionata da significative variazioni interindividuali nella risposta e nella tossicità al regime terapeutico applicato. Molteplici studi hanno evidenziato che la somministrazione della stessa dose di un dato farmaco antiblastico a un gruppo eterogeneo di pazienti, può generare spesso un vasto range di tossicità che, in alcuni casi, si rivela mortale.
La farmacogenetica è la scienza che si occupa di verificare l'esistenza di una correlazione fra il genotipo di un paziente e la risposta che questi sviluppa ad un trattamento terapeutico.
L'applicazione degli studi farmacogenetici in campo oncologico sta recentemente assumendo un'importanza strategica, sia in ambito scientifico strettamente legato alla ricerca che per gli Organismi Regolatori (FDA, EMEA) adibiti ad esaminare i dossier dei farmaci da immettere in commercio.
La farmacogenetica può contribuire, in questo ambito, ad individuare soggetti a rischio di reazioni avverse e impedire la somministrazione, a questi pazienti, di quantitativi di farmaco eccessivi.
In tal senso la farmacogenetica può definire dei biomarcatori genetici che possano essere impiegati per una regolazione più efficace della dose.I farmaci antiblastici sono sostanze naturali o di sintesi che, agendo tramite diversi meccanismi, provocano infine la morte della cellula e presentano una bassa selettività in quanto sono citotossici per tutte le cellule in duplicazione, sia tumorali che normali(epiteliali, midollari, bulbi piliferi). Bisogna sottolineare che l'efficacia della terapia può essere influenzata dalle caratteristiche genetiche soprattutto della cellula tumorale, in quanto queste la rendono più o meno sensibile all'azione del farmaco; il grado di tossicità può essere determinato, invece, dalle caratteristiche genetiche soprattutto della cellula dell'organismo ospite, la quale può risultare diversamente sensibile all'effetto citotossico del farmaco.
E' importante fare tale distinzione poiché la cellula tumorale, a causa della sua elevata instabilità genetica, sviluppa mutazioni somatiche addizionali che portano il suo genotipo a differire da quello germinale delle cellule non-tumorali; ciò può spiegare anche lo sviluppo di fenomeni di farmacoresistenza durante il corso della terapia.
In questo lavoro ho riportato i principali studi di farmacogenetica, nel campo del carcinoma del colon-retto, indirizzati al miglior utilizzo del trattamento farmacologico con molecole quali il 5-fluoruracile, l'irinotecano, il cetuximab e il panitumumab.
Questi studi, come vedremo analizzando le singole molecole, hanno osservato come l'efficacia e la tossicità, delle singole molecole o l'associazione delle stesse nel trattamento del tumore colon-retto, si differenzia tra i diversi genotipi dei pazienti sottoposti a queste cure.