Fans, Coxib e Cinods ("Cox Inhibiting Nitric Oxide Donors"): presente e futuro della terapia antinfiammatoria

Calor, rubor, tumor, dolor e functio laesa, ovvero “calore”, “arrossamento”, “rigonfiamento”, “dolore” e “perdita di funzionalità”, con questi cinque segni cardinali si presenta il processo difensivo fisiologico dell’infiammazione.
In questa fase del processo infiammatorio un ruolo fondamentale viene svolto dai metaboliti dell’acido arachidonico che può essere metabolizzato attraverso diverse vie enzimatiche, incluse la via cicloossigenasica e la via lipoossigenasica.
La PGH-sintasi (“prostaglandin-GH-sintasi”) o cicloossigenasi (COX) è dunque un enzima fondamentale nella cascata dell’acido arachidonico e nell’evoluzione dei processi infiammatori.
L’enzima appartiene alla famiglia delle ossidoreduttasi (enzimi catalizzanti il trasferimento di elettroni), esiste come dimero e presenta due siti attivi, uno con attività cicloossigenasica e l’altro con attività perossidasica.
Tre isoforme dell’enzima cicloossigenasi sono state clonate e caratterizzate, COX-1, COX-2 e COX-3. La COX-1 è una proteina omodimerica integrata nelle membrane cellulari, ha una struttura globulare ed è caratterizzata da tre parti fondamentali. La COX-2 è una proteina integrata nelle membrane cellulari e, diversamente dalla COX-1, è inducibile in seguito a stimoli pro-infiammatori ed interviene nella biosintesi ritardata dei prostanoidi.
Con il termine di farmaci antiinfiammatori vengono indicati tutti quei composti che riducono od eliminano le manifestazioni locali (dolore, edema, calore, alterazione funzionale) o generali (febbre) del processo infiammatorio.
I “farmaci antiinfiammatori non steroidei” (FANS, anche conosciuti come NSAIDs, “Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs”) sono pertanto farmaci non derivati da ormoni steroidei ed esercitano la loro attività antiinfiammatoria principalmente mediante azione sulle COX con conseguente inibizione della produzione di prostanoidi competendo con l’acido arachidonico per il legame al sito cicloossigenasico della COX. Questi farmaci possono essere suddivisi in tre classi sulla base del loro meccanismo d’interazione con le COX. Tra i FANS della Classe II un discorso a parte è riferibile ai FANS “inibitori selettivi della COX-2” (COXIB) che in virtù della loro struttura mostrano spiccata selettività per l’isoforma enzimatica COX-2 ed interagiscono dunque solo molto debolmente con la COX-1.
La priorità della riduzione della tossicità gastrointestinale ha costituito il fondamento di nuovi approcci per lo sviluppo di FANS portando alla progettazione di FANS rilascianti ossido nitrico (NO, “nitric oxide”) con l’intento di sfruttare le caratteristiche proprietà gastroprotettive ed antiaggreganti piastriniche di questa importantissima e poliedrica molecola fisiologica, dando origine alla nuova classe di farmaci antiinfiammatori denominati CINODs (“Cox Inhibiting Nitric Oxide Donors” o “Cox Inhibiting Nitric Oxide Donators”, anche conosciuti come NO-NSAIDs, “Nitric Oxide Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs”).
I progressi più avanzati nelle varie fasi cliniche riguardano due CINODs che stando alla bontà dei trial clinici fin qui eseguiti rappresenteranno un concentrato di innovazione e rivoluzione nella classe dei FANS:
- la nitro-aspirina (nota come NCX-4016 o NO-aspirina o NO-ASA considerando il principio attivo acido acetilsalicilico, giunta in fase II di sperimentazione clinica e quindi con ancora tempi lunghi prima di ottenere risposte mirate circa il suo valore terapeutico ma comunque con eccellenti risultati clinici già emersi);
- il nitro-naprossene (noto come naproxcinod o HCT-3012 o NO-naprossene, giunto al superamento della fase III di sperimentazione clinica e con presumibile richiesta di NDA (“New Drug Application”) alla FDA nella prima metà del 2009 per successiva commercializzazione nel 2010).
Entrambe le molecole, come si desume dalla loro denominazione, sono derivate (tramite esterificazione) di FANS classici (Aspirina® e naprossene rispettivamente) la cui struttura chimica è stata adattata, come vedremo tra breve, al nuovo gruppo funzionale introdotto per il rilascio dell’NO, appunto il gruppo ONO2. Fondamentale ai fini del raggiungimento di questo scopo è la catena (“linker” o “spacer”) che lega il gruppo ONO2 alla molecola madre (ottendendosi pertanto la struttura basilare della molecola del tipo FANS-SPACER-ONO2), catena da cui dipendono caratteristiche farmacologiche e farmacocinetiche fondamentali del farmaco.