Polimorfismo del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi nel diabete di tipo 2

La farmacogenomica è una disciplina medica emergente, sviluppatasi dalla farmacogenetica, che può essere definita come la scienza il cui compito è di trasferire le nuove conoscenze sul genoma umano sia alla scoperta e sviluppo di nuovi farmaci che all’individualizzazione delle terapie.
Uno degli obiettivi principali di queste nuove discipline sarà la comprensione del significato della variabilità che si verifica naturalmente nelle sequenze geniche.
In particolare, i polimorfismi di singoli nucleotidi, SNP, costituiscono la manifestazione più comune di instabilità genetica. Si parla di polimorfismo genico quando esistono, nella popolazione normale, geni mutati o variati con una frequenza superiore all’1%. Sebbene il genoma degli individui sia identico per il 99,9% dei casi, la differenza dello 0,1% è capace di dar luogo a qualcosa come 3 milioni di polimorfismi, il più comune dei quali è associato alla mutazione di un singolo nucleotide. Alcuni polimorfismi non sembrano dare effetti, altri invece influenzano le malattie e, come cominciato ad intuire fin dagli anni 50, anche la risposta ai farmaci.
Viene stimato che ogni 300 nucleotidi si manifesti un SNP e circa l’1% di questi non sia silente, ma si traduca in variazioni fenotipiche. L’interpretazione del loro significato è di interesse primario per le terapie farmacologiche e sarà uno dei principali obiettivi della ricerca nei prossimi anni.
Questo anno di internato, svolto presso i laboratori del dipartimento di Farmacologia dell’Università degli Studi di Bologna, è stato rivolto allo studio dei polimorfismi del recettore attivante la proliferazione dei perossisomi (PPAR).
I PPAR sono fattori di trascrizione facenti parte della superfamiglia dei recettori nucleari. Questi recettori, denominati in un primo momento “recettori orfani”, in quanto non si trovavano ligandi specifici, sono stati considerati per molto tempo soltanto come i bersagli molecolari di un gruppo di composti denominati proliferatori dei perossisomi.
Era noto che fossero in grado di indurre un aumento, sia nel numero sia nelle dimensioni (e quindi nell’attività), dei perossisomi, organelli citoplasmatici la cui funzione è quella di attivare i fattori di trascrizione dei geni di controllo coinvolti sia nell’utilizzazione dei prodotti provenienti dall’ossidazione degli acidi grassi, sia nei meccanismi biologici della moltiplicazione cellulare. Le conoscenze acquisite successivamente hanno permesso di caratterizzare questi recettori in maniera più completa: si sono identificate varie isoforme, se ne è definita la distribuzione, sono stati scoperti ligandi in grado di attivarli.
Le tre isoforme ,  e  sono state studiate in distretti diversi riscontrando un coinvolgimento di questi recettori in diverse patologie, come per esempio diabete, aterosclerosi, disturbi infiammatori e gastrointestinali, riparazione dell’epidermide danneggiata e differenti tipi di cancro.
Uno degli effetti più importanti dell’attivazione dei PPAR è quello antidiabetico. I tiazolindindioni, ligandi sintetici dei PPAR erano già noti come agenti antidiabetici anni prima della clonazione dei PPAR. La somministrazione di tiazolindindioni migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia, migliora i livelli di emoglobina glicosilata, riduce la pressione sanguigna, i livelli circolanti di acidi grassi e di trigliceridi. Tutto questo senza che geni direttamente coinvolti siano attivati. Il fatto che importanti organi bersaglio dell’azione insulinica come fegato e tessuto muscolare scheletrico non presentino un contenuto abbondante di PPAR suggerisce che gran parte dell’azione antidiabetica deve esplicarsi in altri organi e solo di riflesso agire su essi.
Scopo di questa tesi è stato, appunto, quello di ampliare il campo di indagine e verificare un ipotetico coinvolgimento delle altre isoforme di PPAR nella patologia del diabete mellito di tipo 2.
Si è osservato che la variante allelica PPAR*2, espressa in percentuale relativamente bassa, è risultata assai frequente in pazienti diabetici. I diversi ruoli fisiologici del PPAR non sono stati ancora perfettamente determinati. Sono tanti gli studi intrapresi per definire l’azione di questo recettore in diverse patologie.