Il 3-Mercaptopiruvato un possibile donatore endogeno di acido solfidrico

L’H2S legandosi ai canali potassio ATP-dipendenti (KATP-dipendenti) espressi a livello della muscolatura liscia vasale, ne induce l’apertura, iperpolarizzazione delle membrane con conseguente vasodilatazione (Wang R et al., 2011). Tale effetto è stato osservato in vitro sia su vasi di grosso calibro (Zhao W and Wang, 2002), come l’aorta toracica e la vena porta, sia su quelli più piccoli, come i vasi periferici, riducendo così le resistenze periferiche.

Il tutto è stato dimostrato mediante l’impiego della glibenclamide, che antagonizzando i canali KATP-dipendenti, riduce la vasodilatazione in vitro (Zhao W and Wang, 2002), mentre in vivo determina un effetto ipotensivo. E’ stato, in realtà, ipotizzato il coinvolgimento anche di altri canali, ma per ora non sono stati effettuati studi che hanno avvalorato l’ipotesi. L’interazione sui canali KATPdipendenti è stato ipotizzato che possa avvenire da parte dell’H2S soltanto in presenza delle subunità Kir6.1 e SUR1 (Fig.6). Sono necessarie entrambe,anche se da quanto finora è emerso, il sito di legame per H2S è localizzato sull’estremità N-terminale di SUR (Jiang et al., 2010).

L’attivazione dei canali KATP-dipendenti ha anche un importante effetto protettivo nei confronti del pre/post-condizionamento ischemico. Infatti, attraverso il legame ai canali KATP-dipendenti, attivazione della PKC e inibizione delle MAPK (Miogen-Activated Protein Kinases) (Du et al., 2004), si attenua il danno dovuto al rilascio di proteasi e agenti ossidanti.

L’effetto protettivo è stato osservato anche in caso di riperfusione e di ischemia del miocardio per inibizione transitoria della respirazione mitocondriale (Szabó G et al., 2011). Sempre per azione sui canali KATPdipendenti, ma anche per inibizione da parte del gas dei canali Ca2+ L-type presenti nei cardiomiociti, H2S presenta un’ azione inotropa negativa sia in vitro che in vivo (Geng et al., 2004), oltre che un effetto cardioprotettivo sebbene quest’ultimo è associabile anche alla capacità di ridurre l’adesione dei neutrofili (Zanardo et al., 2006) e l’aggregazione piastrinica (Zagli et al., 2007).

L’effetto vasodilatante da parte di H2S è, inoltre, influenzato anche dal rilascio di NO, come è stato dimostrato mediante esperimenti condotti su anelli di aorta in assenza di endotelio. Lo stesso effetto è stato ottenuto mediante l’ausilio di inibitori del NOS. Inoltre lo stesso NO sembra attivare l’enzima CSE, espresso soprattutto nel cardiovascolare, incrementando così il rilascio di H2S (Zhao et al., 2003).

L’alterazione dell’espressione degli enzimi sintetizzanti H2S, in particolare di CSE, è stata osservata in diverse patologie cardiovascolari come l’aterosclerosi, una patologia a carattere cronico associata ad uno stato infiammatorio (Fig.7). Sembrerebbe che la sua evoluzione sia dovuta anche da una riduzione di H2S in circolo, a sua volta legata ad una minore sintesi del CSE mRNA e, quindi, dell’espressione enzimatica. Somministrando un donatore del gas, come ad esempio NaHS (Szabò et al., 2011; Xu et al., 2014a; Zhang et al., 2012), si osserva un aumento dell’espressione e della traduzione di CSE mRNA, suggerendo così l’esistenza di un controllo a feedback tra il gene che codifica per l’enzima ed il donatore, stesso effetto esercitato da parte del gas endogeno.

Questo dato è stato prima ottenuto in ratti affetti daaterosclerosi, poi confermato anche nell’uomo. Si è osservato nel caso dell’aterosclerosi, un’alterazione nei livelli di espressione enzimatica anche correlabile al tipo di terapia, in quanto alcuni farmaci, come le statine, possono fungere da modulatori enzimatici per attivazione del fattore Akt (Xu et al., 2014b). Oltre che nell’aterosclerosi, un deficit nell’espressione di CSE è anche correlabile all’insorgenza di ipertensione. E’ stato dimostrato che nei ratti spontaneamente ipertesi (SHR), i livelli enzimatici e di H2S sono più bassi rispetto al ceppo normoteso Wistar-Kyoto (Eto K and Kimura H, 2002), quindi trattando entrambi i gruppi con il PAG (inibitore di CSE), si ha riduzione plasmatica di H2S soltanto nei ratti normotesi e non negli SHR.