Caratterizzazione della struttura cristallina di carbamazepina nei prodotti farmaceutici che operano nel mercato Albanese

Il corpo dei mammiferi non possiede un meccanismo per la rimozione immutata di composti liposolubili esogeni, in particolare quelli a carattere neutro. Di conseguenza la biotrasformazione, da parte di enzimi metabolizzanti epatici, conferisce un carattere più idrofilo a composti lipofili, come modo per facilitare la loro escrezione dal corpo umano, sia via il sistema renale o epatico-biliare.
I siti potenziali per le reazioni metaboliche del CBZ sono lo scheletro triciclico e la catena laterale carbossamidica. CBZ è ampiamente metabolizzato nel fegato, con solo l’1-3% della dose somministrata che viene escreto immodificabile nelle urine. La clerance della CBZ è molto influenzata dalle variazioni dell’attività enzimatica epatica e dal legame alle proteine plasmatiche, dove la somministrazione concomitante con composti come la fenitoina, fenobarbital, primidone, etossuccimide accelerano l’eliminazione, attraverso induzione degli enzimi epatici. Tuttavia, i cambiamenti del flusso sanguino epatico, può non incidere significativamente nella clerance di CBZ.
Sono stati riportati quattro vie metaboliche principali per la biotrasformazione di CBZ. La via metabolica che comporta l’epossidazione del doppio legame in posizione 10, 11 dell’anello azepinico, è la via predominante del metabolismo nell’uomo, e rappresenta circa il 20-40% della rimozione di CBZ. Gli altri percorsi metabolici comprendono l’idrossilazione degli anelli aromatici, N-glucuronidazione della catena carbossamidica e la sostituzione degli anelli a sei elementi con il gruppo solforico, rappresentano circa il 25%, 15% e il 5% dei prodotti metabolici, rispettivamente.
Circa il 98-99% della dose somministra di CBZ viene metabolizzata nel fegato, principalmente nel metabolita attivo CBZ 10,11- epossido, che possiede attività farmacologica paragonabile al composto di origine.
L’emivita di eliminazione di CBZ a seguito di una dose orale di 200 mg varia da 30 alle 40 ore, mentre dopo somministrazione di dosi multiple l’emivita è ridotta a 10-20 ore. Questo può essere attribuito al auto-induzione degli enzimi epatici, fenomeno confermato per la CBZ.
L’eliminazione epatica di farmaci che rappresentano proprietà auto-induttive aumenta progressivamente con il proseguimento della terapia a lungo termine. I valori medi di clerance per i pazienti trattati cronicamente con CBZ sono stati segnalati e sono nel ordine di 0.64 l/h/kg. Gli studi suggeriscono che una dose singola di CBZ ha un clerance che è un terzo di quello osservato per i pazienti in terapia cronica. L’induzione epatica degli enzimi richiede dai 3 ai 5 giorni dopo l’inizio di terapia e continua fino a 21 ai 28 giorni dopo la cessazione del trattamento.
Le isoforme del citocroma P450, responsabili per la biotrasformazione di CBZ, sono le CYP3A4 e CYP2C8. CYP3A4 è presente inoltre anche nelle cellule epiteliali della parete intestinale, svolgendo un ruolo importante nel metabolismo dei farmaci. La CBZ induce il metabolismo di altri farmaci metabolizzati da questa isoforma, come ad esempio i contraccettivi orali. Siccome è noto che la CBZ induce anche il CYP2C, CYP3A e anche la UDP-glucuronil transferasi, influenza anche nel metabolismo di altri farmaci che utilizzano queste vie enzimatiche, questo è particolarmente significativo se si considera la terapia concomitante con altri agenti anticonvulsionanti, come la fenitoina. L’uso di un di un dosaggio a rilascio controllato può superare i problemi di eterogeneità del CYP3A4 nel tratto GI e ciò può migliorare la terapia farmacologica. Il metabolismo della CBZ nei bambini sembra essere più veloce rispetto agli adulti e quindi dosi più grandi e frequenti sono necessarie per raggiungere analoghi livelli sierici. Durante la gravidanza, i livelli sierici degli anticonvulsionanti tendono a diminuire per causa di un aumento della clerance, per questo è necessario un aggiustamento del dosaggio.