Derivati dell'ossaliplatino funzionalizzati con pirofosfato con potenziale selettività nei confronti dei tumori ossei

Purtroppo il cisplatino non risulta sempre efficace. Alcune cellule sono, in effetti, già intrinsecamente resistenti al suo effetto (resistenza innata), dove il tumore non risponde già dal primo trattamento con il farmaco, mentre altre lo diventano man mano che la terapia procede (resistenza acquisita). I meccanismi tramite i quali viene esplicata questa resistenza sono molteplici e non completamente chiariti:
• Può diminuire la concentrazione di platino disponibile all'interno della cellula, sia a causa di un aumentato efflusso extracellulare, sia per un problema in fase di attraversamento della membrana. Molte cellule resistenti mancano della proteina CTR-1, che favorisce l'ingresso del farmaco con un meccanismo di trasporto attivo[10,11]. Anche le proteine MDR (Multi-drug resistance proteins), tra cui le ATP-asi che svolgono anche il ruolo di trasportatori del rame (ATP7A e ATP7B sovraespresse nei tumori cisplatino-resistenti) sembrano essere coinvolte nel meccanismo di efflusso del platino dall'ambiente cellulare;
• Aumento del tasso di riparazione degli addotti col DNA[20,21];
• Maggiore tolleranza ai danni al DNA e inibizione dell'apoptosi;
• Inattivazione da parte di molecole contenenti gruppi tiolici, principalmente glutatione[25,26] e metallotioneine[27,28] ricche di cisteina (le concentrazioni di queste molecole contenenti tioli aumentano dopo esposizione cronica a cisplatino e inducono resistenza poiché si comportano come molecole sequestranti cisplatino, diminuendo il livello di agente antitumorale disponibile per l'interazione con il DNA bersaglio).