Gli effetti della microgravità sull'espressione genica, l'invecchiamento, lo stress ossidativo e l'apoptosi

Ci sono due vie principali dell'apoptosi dette estrinseche e intrinseche e un’altra via chiamata via perforina/granzima; tutte le vie sono caratterizzate da segnali specifici che portano ad una cascata di eventi molecolari. Per quanto riguarda la via estrinseca (Figura 3.1) le segnalazioni sono di tipo esterno e agiscono su dei recettori transmembrana TNFr (Locksley et al., 2001).

I vari recettori TNFr condividono un dominio esterno alla membrana stessa contenente il sito per il legame della molecola segnale, un dominio transmembrana e un dominio intra-citoplasmatico della lunghezza di circa 80 amminoacidi che sporge nel citosol, detto dominio di morte (Ashkenazi & Dixit, 1998). I ligandi sono specifici per ogni recettore e possiamo includere FasL/FasR, TNF-α/TNFR1, Apo3L/DR3, Apo2L/DR4 e Apo2L/DR5 (Ashkenazi & Dixit, 1998).
Quando il “segnale di morte” viene recepito dal dominio extracellulare questo segnale causa una modifica conformazionale nel dominio di morte intracellulare portando alla formazione di un complesso multiproteico con altre proteine citosoliche, come TRADD (TNF receptor- associated death domain) o FADD (Fas receptor-associated death domain) (Hsu et al., 1995; Wajant, 2002). L'associazione di FADD con il dominio della morte di Fas si traduce nella formazione del complesso di segnalazione inducente la morte (DISC) (Kischkel et al., 1995). Quindi, DISC recluta la caspasi-8 che viene attivata e rappresenta un segnale iniziatore degli eventi apoptotici a valle (Li et al., 1998). La caspasi-8 attivata media l’attivazione di altre caspasi attivando la caspasi-3, attraverso la scissione proteolitica, che penetra nel nucleo cellulare dove opera il taglio a livello dei residui di Asp 117 e Asp 224 di ICAD (Inhibitor of Caspase-Activated DNase), che è associato ad una DNasi (Tang & Kidd, 1998; Sakahira et al., 1998). Il taglio di ICAD libera la DNasi la quale degrada il DNA intranucleosomico, determinando la morte cellulare (Liu et al., 1997; Nagata, 2000). L'apoptosi può essere inibita attraverso una proteina chiamata c-FLIP che si legherà a FADD e alla caspasi-8, inattivandoli (Kataoka et al., 1998; Scaffidi et al., 1999).